去瘀生新与缺血性脑卒中后神经干细胞增殖的相关性

2014-08-15邓叔华夏相宜

中国中医药现代远程教育 2014年8期

邓叔华易健邵乐夏相宜黄昕

（1 湖南中医药大学第一附属医院省部共建教育部重点实验室，长沙410007；2 湖南省益阳医学高等专科学校，益阳413000）

缺血性脑卒中，中医称之为缺血性中风，是具有“三高”特征的脑血管疾病。关于缺血性脑卒中的治疗，目前主要包括两个方面：一是促进脑血管的新生，二是促进神经元的再生。近年来，中医药在对缺血性脑卒中的研究中，认为中医药通过 “祛瘀生新”法能够促进脑血管的新生［1－3］，即祛瘀血，生新络。但是关于 “去瘀生新”中的 “新”是否也包括神经元的再生（即神经干细胞的增殖），则还没有明确的结论。因此，本文拟从理论层面探讨 “祛瘀生新”与神经元再生的关系，以期中医药能更好的治疗缺血性脑卒中。

1 祛瘀血生宗气

关于 “祛瘀生新”的思想来源，最早见于《素问·离合真邪论》，即 “此攻邪也，疾出以去盛血，而复其真气”。此后《神农本草经》、《金匮要略》、《医学发明》、《傅青主女科》及《医学衷中参西录》等都对 “祛瘀生新”有论述。而王海燕等［4］在探讨 “祛瘀生新”的内涵及机理时，认为 “祛瘀生新”主要包括三个方面，即：祛瘀血，生新血；祛瘀血，生新络；祛瘀血，生新物。并且王氏认为 “祛瘀血，生新物”的 “新物”应该是指除了血（气）、（络）脉之外的物质，如：皮、肉、筋、骨等，即人体五形。但本团队认为 “新物”应当指中医之 “气”。

1.1 新生即宗气《素问·调经论》说：“人之所有者，血与气耳。”气是人体内活力很强运行不息的极精微物质，是构成人体和维持人体生命活动的基础物质之一。人身之气包括先天之气和后天之气。先天之气即肾中先天之精所化生的元气，该气可推动和调节人体的生长发育和生殖机能，也可推动和调控各脏腑、经络、形体、官窍的生理活动，是生命活动的原动力。元气在人出生后需得到后天之气的不断充养，才能继续帮助人体的生长和发育，而这个后天之气主要是指藏于胸中的宗气。宗气主要由水谷之气和自然界的清气组成，二者积于胸中，为一身之宗主，故名为宗气。张锡纯［6］认为宗气“原以元气为根本，以水谷之气为养料，以胸中之地为宅窟者也……诚以其能撑持全身，为诸气之纲领，包举肺外，司呼吸之枢机，故郑而重之曰大气”；现代中医学认为宗气具有 “行呼吸、行血气和资先天”的作用。因此，张锡纯在其《医学衷中参西录》中认为：“祖（元气）为一身之远命脉，宗为一身之近命脉，命脉虽有远近，其关于人身之紧要同也”。

张锡纯在《医学衷中参西录·元气诠》认为 “一切补助气分之药，皆不能有益于元气”，且人出生后元气的充实需要后天的宗气来资助。因此，人出生后元气是没有自行补充的能力的。故 “祛瘀生新”中的 “新”不会是元气，而宗气由水谷之气和自然界的清气所组成，具有生生不息之能，且《灵枢·五味》说：“谷始入于胃，其精微者先出于胃之两焦，以溉五脏，别出两行营卫之道。其大气之抟而不行者，积于胸中，命曰气海，出于肺，循喉咽，故呼则出，吸则入，天地之精气，其大数常出三入一，故谷不入，半日则气衰，一日则气少矣。”所以自然界的清气能入胸中成宗气的比较少，宗气主还是主要由水谷之气所化生。因此，中医认为肾为先天之本，而脾胃为后天之本。从以上的论述中我们可以推断，“祛瘀血，生新物”中的 “新物”应该是积于胸中的宗气。

1.2 生新非脑髓但有一个问题是脑髓的生成与气似乎并没有太大的关系。因为 “脑为髓海”，脑中所藏为髓而非气，“肾主骨，生髓”，因此很多人从滋补肝肾的角度来治疗缺血性脑卒中［6］。但张锡纯在其《医学衷中参西·脑气筋辨》中说：“肾……此乃脑气筋先天之本源也。至于后天之运用。则又全赖胸中之大气……盖胸中之大气，原能保合脑中之神明，斡旋全身之气化，是以胸中之大气充足上升，而后脑气筋始能有所凭籍。”因此，肾生髓，成脑，为先天之本源，髓为脑之体；而宗气保全髓海，为后天之凭籍，故宗气为脑之用。

综上所述，“祛瘀生新”理论中的 “新物”当为胸中所积的宗气。

2 神经干细胞与宗气

干细胞来自于英文stem cells，一般指那些同时具有自我增殖和分化，产生子代细胞能力的细胞群。而对于神经干细胞来说，2000年Gage［7］将神经干细胞的特性概括为：①可生成神经组织或来源于神经系统；②具有自我更新能力；③可通过不对称细胞分裂产生新细胞。而自我更新和多向分化潜能是神经干细胞的两个基本属性。2003年刘柏炎［8］教授在研究干细胞时，认为凡具有防御、修复损伤等功能的物质均可归属于正气，且认为干细胞可归属于有形之正气。经过十余年的研究后，导师进一步认为此正气主要是指宗气。理由主要有以下两个方面。2.1 特性及功能相近神经干细胞的主要特点是自我增值能力，能够分化为多种不同的神经细胞，如可分化为神经元、星形胶质细胞、寡树突胶质细胞和有效自我增殖以维持脑内的自身细胞数［9］。而在中医理论中，具有自我不断补充，且和脑有密切联系的，主要是 “宗气”。宗气具有不断更新的能力，且上走息道，直达脑窍，中入心脉，下行丹田，具有气化而维持不同脏腑官窍的生理功能的特点。因此，在中医理论的物质中与神经干细胞特性相近的只有宗气。

《读医随笔·气血精神论》说：“宗气者，动气也。凡呼吸、语言、声音，以及肢体运动，筋力强弱者，宗气之功用也。”从这段话中可知，人的呼吸、语言、声音、肢体运动及筋力强弱与宗气息息相关。而在西医理论中，具有上述这些功能的组织器官只有神经细胞。在生理和病理情况下，神经系统的增殖和更新，主要是通过神经干细胞的分裂、增殖、分化实现的。因此，神经干细胞和宗气都是在生理和病理情况下，具有维持人体多种功能的物质。

2.2 实验研究现代药理学研究结果显示，补益宗气的中药具有促进神经干细胞增值的作用。

黄芪即黄耆，性温味甘，能补气，又能升气，张锡纯认为其 “善治胸中大气下陷”， “为其补气之功最优，故推为补药之长，而名之曰耆也。”在现代实验研究中，发现黄芪的有效成分黄芪皂苷ASIV和黄芪甲苷对神经干细胞增殖具有明显的促进作用［10－11］，黄芪首先诱导骨髓间充质干细胞向神经干细胞分化，然后促进其向神经元或神经胶质细胞的非特异性分化，并促进已分化的细胞进一步成熟、老化［12］。

另外，其他补益宗气的药物也能够促进伸进神经干细胞的分化、增殖。如：崔荣太等［13］在神经干细胞分化过程中添加不同剂量人参皂苷Rg1进行干预，发现人参皂甙Rg1可能有促进新生大鼠大脑皮质神经干细胞的分化的作用；王莎莉等［14］人参总皂苷能TSPG能促进人胚胎神经干细胞的增殖，并能诱导神经干细胞向DA能神经元分化；李英博等［15］则通过体外用人参皂苷Rg1诱导分化神经干细胞，然后移植Rg1诱导后的神经干细胞，发现其在治疗新生大鼠缺氧缺血性脑损伤中发挥了较好的作用。

3 “祛瘀生新”与缺血性脑卒中后神经干细胞增值

3.1 “祛瘀”与 “生新” 在中风的发病机制中，气虚是中风病的致病根源，血瘀是病邪的核心，气虚血瘀是中风病最根本的病理机制［16］。因此，中风病的治疗根本在于祛瘀血，生宗气。但我们在选药处方时，如何来平衡 “祛瘀”与 “生新”呢？唐容川认为：“然又非去瘀是一事，生新另是一事也。盖瘀血去新血已生，新血生瘀自去，其间初无间隔……知此，则知以去瘀为生新之法，并知以生新为去瘀之法。”因此王海燕等［4］认为祛瘀可促进生新，祛瘀是生新的前提；而生新能促进祛瘀，生新是祛瘀的基础。“祛瘀”与 “生新”在治疗中是相互促进，紧密联系的。通过祛除瘀血，能够促进宗气（神经干细胞）的生成，宗气（神经干细胞）的生成反过来又能推动机体祛瘀之力。

3.2 实验反证现代实验研究已经证明 “祛瘀生新”法能够促进缺血性脑卒中后神经干细胞的增殖。如刘柏炎等［17］研究显示补阳还五汤能显著减轻神经功能缺损，补阳还五汤组大鼠脑内新生神经元较其他组多，差异有显著性（P＜0.05）。且其通过对大鼠脑内移植神经干细胞后联合使用补阳还五汤治疗局灶性脑缺血，发现联合使用补阳还五汤能促进脑缺血后移植神经干细胞的存活，提高新生神经元数量，促进神经功能的恢复［18］；而储利胜等［19］的研究结果显示与模型组比较，缺血后第8、35天，补阳还五汤组Brdu阳性细胞数显著增加（P＜0.01），该结果与刘柏炎等人的研究是一致的。

4 展望

缺血性脑卒中是临床常见疾病，而中医的 “祛瘀生新”法对该病的治疗具有确切的疗效，尤其是在缺血性脑卒中的后遗症期的神经功能缺损症状的恢复上，明显优于西医治疗。关于 “祛瘀生新”的实质问题，本文通过理论探讨，认为 “祛瘀生新”中的 “新物”主要是“宗气”，宗气与神经干细胞的特性及功能具有诸多的形似之处。因此，我们认为 “祛瘀血，生新物”的 “新物”是宗气，即西医的神经干细胞。目前，这一结论仍有许多需要进一步探讨的地方。比如：该结论只是理论上的，还没有直接的实验证据证明；神经干细胞主要存在于海马等处，而宗气来源于脾胃，贮藏于胸中，两者的出处似乎是不同的；宗气主司运动和感觉等功能，尚无实验的直接证明。因此，关于 “祛瘀血，生宗气”与神经干细胞的增殖问题，仍需要进一步的探讨和验证。

［1］刘柏炎，蔡光先.补阳还五汤对大鼠局灶性脑缺血后血管内皮生长因子及其受体F1k1的影响［J］.中草药，2007，38（3）：394－397.

［2］田兆华，刘柏炎.补阳还五汤对局灶性脑缺血大鼠血管新生的影响［J］.中国动脉硬化杂志，2010，18（3）：193－198.

［3］张均克，邱幸凡，张六通.论祛瘀生新促血管新生的理论基础［J］.湖北中医学院学报，2010，1（5）：47－48.

［4］王海燕，邱幸凡，张六通等.“祛瘀生新”内涵及机理探讨［J］.中医药学刊，2006，24（8）：1493－1494.

［5］张锡纯.医学衷中参西录［M］.太原：西科学技术出版社，2012.

［6］王新陆.试论滋补肝肾是治疗缺血性脑卒中的重要法则［J］.山东中医杂志，2005，24（10）：579－582.

［7］Gage FH.Mammalian neural stem cells［J］.Science，2000，287（5457）：1433－1438.

［8］刘柏炎，蔡光先.试论中医学精气与干细胞生物学的关系［J］.湖南中医学院学报，2003，23（6）：29－30.

［9］Ronald Mckay.Stem cells in the central nervous system［J］.Science，1997，276：66－71.

［10］石田寅夫，王秀云，柴丽娟，等.体外培养胚胎神经干细胞的增殖及重要有效成分对其增殖能力的影响［J］.天津中医药，2009，26（2）：155－159.

［11］柴丽娟，钟佩茹，周志焕，等.黄芪甲苷度体外神经干细胞增殖作用影响的研究［J］.中国药理学通报，2010，26（5）：670－673.

［12］王新生，崔慧先，李志鹏，等.黄芪诱导大鼠骨髓间充质干细胞向神经元样细胞分化的实验研究［J］.中国老年学杂志，2008，28（11）：1067－1068.