白血病干细胞研究进展

俞 罡

广西桂东人民医院血液科，广西梧州 543001

有学者提出，白血病干细胞(LSC) 是由正常造血干细胞(HSC)突变形成的[1]，在白血病细胞中，也存在像正常造血系统类似等级，如祖细胞、分化细胞及成熟细胞。LSC 具有诱导白血病能力，而非LSC 的白血病细胞不具备此能力。LSC 可以在体外广泛增殖、自我更新以及分化潜能。本综述通过探讨近年来LSC 的研究，对LSC 的生物学特点及功能进行阐述，为白血病提供了新的研究方向。

1 LSC 的起源

目前多倾向于以下三种假说。

1.1 HSC 转化为LSC

早期研究表明，HSC 累计突变产生LSC。LSC 具有HSC 的功能，易于恶性生长，自我更新和无限增殖，并且证实白血病细胞群体中的细胞表面标识[2]，有与HSC 类似标识，表型是CD34+、CD38-。另一个证据是针对慢性粒细胞性白血病(CML)的遗传学研究[3]。在绝大多数CML 患者中，其细胞遗传学标之一是ph 染色体，这是指由t(9q34；22q11)所致的异常的22 号染色体，它包含有bcr-abl融合基因，能产生210kD 的bcr-abl 融合蛋白，提示突变发生根源是HSC。

1.2 定向祖细胞转化为LSC

多能祖细胞也是靶点之一，例如急性早幼粒细胞性白血病(APML)，存在APML 相关融合基因PML／RARα，该基因由t(15，17)平衡相互转位所致，它存在于CD34+、CD38-细胞群体中，而不在HSC 中，这表明APML 转变过程与更具分化性的细胞类型LSC有关，而不是HSC[4]。研究发现，从慢性髓细胞白血病（CML）急变患者分离纯化的粒／巨噬祖细胞(GMP)体外具有较强的自我更新能力[5]。

1.3 成熟白血病细胞去分化

相对分化成熟的白血病细胞可以去分化，重新获得LSC 的能力。据推测，HSC 和祖细胞分别通过不同途径，突变诱导转化为LSC。

2 LSC 的免疫表型

目前研究已确定了LSC 的一些免疫表型[6-7]：如CD34、CD38、cD71、HLADR-、cDll7、cDl23+等，HSC 和LSC 具有相同的细胞表达分子如CD34+、CD38-，但LSC 不表达CD90 和CDll7。CDl23 是IL-3 受体a 链。AML（急性髓系白血病细胞）中98%的可测得CD34+、CD38-，但在正常HSC 中无法测得CD34+、CD38-，因此我们可以针对这个差异进行AML LSC 的靶向治疗。

分析研究LSC 特异性抗原，进一步论证了LSC 的存在，其用途在于：监测微小病灶；分析与正常HSC 基因表达的差异，研究白血病恶化的发生机理；实现针对AMI 的LSC 靶向疗。

3 LSC 的治疗

目前白血病的治疗以化疗为主，随着靶向治疗研究的进展，白血病患者的临床缓解率有了较大程度的提高，LSC 的发现和深入研究使AML 和CML 的临床治疗有了新前景。

3.1 针对LSC 细胞表面分子的治疗

通过研究LSC 表面抗原，将单克隆抗体或细胞因子与细胞毒素偶联，可以特异性作用于LSC。如部分SL-IC 能被白喉毒素结合粒细胞刺激因子免疫毒素[8]杀死。部分NOD/SCID 的AML 鼠模型体内，通过注射CD44 或者CXCR4 的单克隆抗体[9]治疗，LSC的数量明显减少，部分病例可治愈，但是白血病细胞的残留和复发在治疗后都有发生。

3.2 诱导针对LSC 的特殊免疫反应

异基因造血干细胞移植和移植后的移植物抗白血病作用被认为是针对LSC 的细胞靶向治疗之一。有学者[10]应用细胞毒性T淋巴细胞克隆特异性针对次要组织相容性抗原，抑制了人AML 细胞在NOD/SCID 小鼠体内的植入，并证实该抑制作用由CTL 直接针对LSC 介导，该发现可能可以用于经过异基因移植然后又复发的AML 患者的治疗。

3.3 针对LSC 信号转导通路的治疗

核转录因子(NF—KB)是Flt3 的下游分子[11]，具有促进肿瘤细胞生长的作用，在LSC 中处于活跃状态，在HSC 中不活跃，利用NF—KB 抑制剂，一种天然产物：银胶菊内酯，作用于NOD/SCID鼠模型，对LSCs 的作用具有高度特异性，可诱导AML 和CML LSC及其祖细胞的凋亡而不影响正常造血干细胞。

3.4 针对LSC 微环境的治疗

LSC 需要与其微环境相互作用才可以支持其干细胞的特征，适宜的微环境对于LSC 的存在及增生十分重要。学者[12]研究发现，黏附分子CD44 是AML LSC 的一种重要调节因子，对于LSC 的归巢及维持LSC 处于原始状态是必需的。应用针对CD44 的单克隆抗体H90 调控CD44 的功能，可导致移植AML 细胞的NOD／SCID 小鼠的白血病细胞负荷明显降低，CD44 因此而成为清除LSC 的重要靶点。

4 展望

肿瘤干细胞的概念来自于肿瘤内部存在一群能够耐受药物杀伤并成为肿瘤复发根源的细胞。如果该群细胞不能耐药或细胞周期活跃而且不具备持续的自我更新能力，则会在肿瘤治疗过程中被清除或经过一定次数的分裂被清除，这就不能成为真正意义上的肿瘤干细胞。因此，我们需要不断改进移植模型和研究实验方法，从而更加深入的研究LSC 的起源、表型等方面的问题，为LSC 的靶向治疗奠定坚实的理论及临床基础。

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