生殖器疱疹研究和治疗进展

于艳秋，于洪钧

（1.天津滨海新区汉沽医院，天津300480；2.佳木斯大学基础医学院，佳木斯154000）

生殖器疱疹（GH）是由单纯疱疹病毒（HSV）感染泌尿生殖器及肛门部位皮肤黏膜而引起的一种慢性、易复发、难治愈的性传播疾病（STD）[1]。近年来GH，尤其是复发性生殖器疱疹（RGH）的患病率无论在发达国家或是发展中国家均快速明显增加[2]。孕妇感染HSV易引起胎儿畸形或分娩后婴儿出现疱疹病毒性脑炎等而严重致残[3]，研究也认为此类女性患者发生宫颈癌的概率是健康女性的5倍以上[4]。近年来尽管新一代抗病毒药物的问世和HSV疫苗研制的初步成功为控制GH的复发带来一线曙光，但目前仍不能根本解决GH的复发问题。这已经是世界共同面临的人类健康问题[5]。本文就近年来GH流行病学、发病机制、临床特征及诊断、预防及治疗进展等方面综述如下。

1 流行病学

据世界卫生组织估计，全球每年新发GH病例2000万，位居性传播疾病的第4位。目前，在西方发达国家，GH是发病率仅次于非淋菌性尿道炎和淋病的STD，也是最常见的性传播溃疡性疾病。在我国，GH的发病率约为2.79/10万，位居我国性病发病率第5位。据统计，近年来我国GH的发病率迅速上升，部分省市的GH病例比梅毒更为多见，南方GH的流行较北方严重。其传染源为GH患者和无症状的病毒排放者[6]。

2 GH、RGH发病机制的研究进展

传统认为，GH均是HSV-Ⅱ型感染为主，但随着分子生物技术的发展和在临床检测的应用，如HSV-Ⅰ型和Ⅱ型分类测定PCR、DNA印渍术、PCR荧光检测等对临床病例HSV感染的DNA分型测定，已发现近年来HSV-Ⅰ型病毒在GH感染已有较高的比例，可高达20%～40%，也可以由两型混合感染所致[7]。但是RGH仍主要为HSV-Ⅱ型感染，这可能与HSV-Ⅱ型病毒可以整合于宿主体细胞中，使抗病毒治疗无法彻底进行，导致病情反复发作有关[7]。

RGH在病机上除HSV-Ⅱ型病毒可以整合到宿主体细胞中，使抗病毒难以彻底进行外，近年来研究提示，病程的反复发作主要与患者的机体免疫力异常有关[8-9]。T淋巴细胞是参与慢性病毒感染性疾病的主要免疫细胞，其功能状态决定着疾病的转归[10]。RGH患者存在T细胞亚群和Th1、Th2细胞分泌细胞因子交互作用的失衡，后者表现为Th2型细胞因子（IL-10，IL-4）产生过多，而 Th1型细胞因子（IL－2，IL－12，IFN－γ）产生过少，由此所引起的一系列细胞免疫反应抑制效应（Th1淋巴细胞类型免疫缺陷）在RGH发病机制中起着重要作用[11]。此外，黏附分子ICAM-1在患者外周血淋巴细胞的表达水平亦与RGH密切相关[12-13]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族成员之一，通过与其配体淋巴细胞相关抗原-1（LFA-1）结合而促进T细胞活化及白细胞从血管内向炎症部位浸润，参与炎症和免疫反应，这对维持机体的正常生理功能和疾病的发生发展过程有重要意义。但在RGH患者，ICAM-1表达水平显著增高，并与严重程度和复发次数有明显相关性。其结论是患者外周血淋巴细胞ICAM-1的表达水平可作为判断RGH复发及病情严重程度的参考指标。

3 GH临床特征

GH可分为初发性、复发性、亚临床HSV激活等类型，此外还存在一些特殊类型，其临床特征具有各自特点[1]。

3.1 初发性GH 首次出现临床表现者，包括原发性GH（HSV首次感染）和非原发性初发性GH（既往有HSV感染）。潜伏期一般为2～14 d，患者一般病程较长，可持续5～20 d，病情较严重，可合并全身症状（如发热、头痛、全身不适和肌肉酸痛等）。患处早期表现为红斑，并迅速发展为水疱、糜烂和溃疡，局部多有明显疼痛，女性患者因可累及宫颈而引起阴道分泌物增多。部分患者皮损累及较广泛，可发生于生殖器外。

3.2 RGH GH大多数病例可发展为RGH。全身症状少见，皮损局限，病程较短，一般持续6～10 d。复发频率个体差异较大，平均3～4次/年，发作频繁者每年可超过10次。典型表现多在发疹前数小时至5 d有前驱症状，如局部瘙痒、烧灼、刺痛、隐痛、麻木和会阴坠胀等，随后发生集簇性小水疱，很快破溃形成糜烂或浅表溃疡，自觉症状较初发者轻，持续6～10 d后愈合。

3.3 不典型及亚临床HSV激活 不典型GH特点为患者无自觉症状，局部表现轻微，过去曾出现过或随后出现GH临床表现。多为非特异性局限性红斑、丘疹、点状糜烂、裂隙、溃疡、渗出、硬结（或疖肿）和毛囊炎等，需注意与其他疾病鉴别。

3.4 特殊类型的生殖器疱疹

3.4.1 新生儿HSV感染 新生儿疱疹约70%由HSV-2引起，几乎均由分娩时经产道接触感染，可分为局限型、中枢神经系统型和播散型，是一种严重系统性疾病。多见于早产儿，常发生于出生后数天至1个月内。表现为发热、低体温、昏睡、黄疸、发绀、呼吸困难及循环衰竭等；病情凶险，如不治疗病死率高达50%以上，或导致严重后遗症。

3.4.2 疱疹性宫颈炎 该病表现为黏液脓性宫颈炎，可出现宫颈充血、脆性增加、水疱、黏膜糜烂甚至坏死。

3.4.3 疱疹性直肠炎 多见于男男同性性行为者，可表现为肛周水疱、溃疡，自觉疼痛，还可表现为里急后重、便秘和直肠黏液血性分泌物，常伴发热、全身不适和肌痛等。

3.4.4 HSV合并HIV感染 HSV常与HIV同时感染，并能促进病情发展，引起严重的局部和播散性感染。HIV感染者的GH临床特征为表现严重持续时间长，可表现为广泛性、慢性持续性溃疡，有坏死，疼痛剧烈；临床复发和亚临床复发更频繁，排毒时间长，可持续1个月以上；并发症多且严重，易发生疱疹性脑膜炎及播散性HSV感染，引起多器官损害；治疗较困难，对阿昔洛韦易产生耐药性，常需进行抗病毒抑制治疗。

4 GH诊断方面的研究进展

由于GH 单凭临床表现来诊断往往是不够的，病毒培养、细胞学检测等方法因费时、敏感性低，限制了其临床应用，故免疫学、血清学和分子生物学方法应运而生。

4.1 免疫学检测 HSV抗原检测是最常用的快速诊断方法。阳性为近期感染HSV。其敏感性是病毒培养法的70%～90%，时间仅需1～2 h；HSV抗体检测，检测HSV-IgM和HSV-IgG两种抗体，HSV-IgM抗体阳性，说明近期有HSV感染，HSV-IgG抗体阳性说明曾经有过HSV感染。

4.2 血清学试验方法 基于HSV特异性糖蛋白G2（HSV－2）和 GI（HSV－1）型的特异性抗体的血清学检测方法是近年来应用最多的实验室检测方法[7]，检测HSV-2感染的敏感性为80%～98%，特异性超过96%。可区分血清中的抗HSV-1和抗HSV-2抗体，此方法理论上是发现亚临床感染或潜伏感染HSV的最好方法，缺点是不能区分口唇感染和生殖器感染。

4.3 分子生物学方法 近年来，国内外还推出了一系列的基于核酸扩增的分子生物学方法，如针对HSV DNA 的 pol、Gd、Tk、gO 基因区的相对保守序列的HSV PCR一微孔板杂交或PCR-ELISA诊断试剂盒，以及基于实时扩增荧光显示技术（Real-time PCR）的方法。此方法敏感性高，特异性强，可作为早期诊断，同时对无症状HSV携带者和潜伏感染的检测有意义。但操作较为复杂，实验要求较高，不能普及应用。

5 GH、RGH的治疗进展

GH治疗的主要目的仍然是尽快缩短病程，减少排毒,防止复发以及减轻患者心理负担。

5.1 GH抗病毒治疗 抗病毒治疗仍然是目前GH主要的治疗方法。常用的抗疱疹病毒药物有阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦等。近年来治疗GH国内推荐使用2007年《性传播疾病临床诊疗指南》治疗方案。①初发GH推荐方案：阿昔洛韦200 mg，口服，5次/d，共 7～10 d。或阿昔洛韦 400 mg，口服,3 次/d，共7～10 d。或伐昔洛韦 300 mg，口服,2 次/d，共 7～10 d。或泛昔洛韦 250 mg，口服，3 次／d，共 7～10 d 或至皮损愈合；有疱疹性直肠炎及口炎、咽炎者，可适当增大剂量或延长疗程。②RGH推荐方案（发作时的抗病毒治疗，最好在出现前驱症状或皮损出现24 h内开始用药）：阿昔洛韦 200 mg，口服，5次/d，共 5 d。或阿昔洛韦400 mg，口服，3次/d，共5 d。或伐昔洛韦 300 mg，口服，2次/d，共 5 d。或泛昔洛韦 125～250 mg，口服，3 次/d，共 5 d。③频繁复发性 GH（每年复发超过6次）可采用长期抑制疗法推荐方案：阿昔洛韦400 mg，口服，2次/d。或伐昔洛韦300 mg，口服，1 次/d。或泛昔洛韦 125～250 mg，口服，2 次/d，需长期持续给药，疗程一般4个月～1年；本法虽然可减少75%的复发次数，但不能阻断病毒的无表现排毒。

5.2 GH免疫治疗 近年来在对GH的研究中，发现其发生、发展及预后与机体的免疫状态有密切的关系，所以,在抗病毒治疗的同时，应用免疫调节剂也成了临床上治疗GH的一种方法。常用的免疫调节剂有干扰素、胸腺肽、转移因子、IL-2、左旋咪唑和咪喹莫特等。郭在培[14]、祖瑜等[15]研究显示应用免疫调节剂可以缩短疗程,减少复发。值得临床推广应用。

5.3 GH心理治疗 GH是一种易反复发作的STD，特别是RGH患者由于病情反复发作，往往伴有不同程度的心理障碍。突出表现在抑郁情绪、睡眠障碍、性兴趣减退、疲乏感等方面。刘若缨等[16]采用自评抑郁量表（SDS）对63例RGH患者进行症状量化评分检查，比较分析抑郁者与无抑郁者的外周血T淋巴细胞亚群及血清IL-2含量。结果显示RGH患者的SDS评分明显高于健康对照组（P＜0.01），精神抑郁症状的发生率高达 41.27%。RGH 患者中年复发次数高者（≥5次）比年复发次数低者（＜5次）SDS评分显著增高（＜0.05）。具有精神抑郁症状者，外周血T淋巴细胞CD3、CD4细胞百分比、CD4/CD8比值及血清IL-2含量明显低下。结论为：RGH患者具有精神抑郁症状者的精神抑郁症状受复发次数高低影响，有精神抑郁症状者细胞免疫功能低下。对这些患者应采取必要的心理干预，帮助患者树立战胜疾病的信心，与药物治疗一样重要。特别是病史超过1年，年复发>6次者，提倡抗病毒治疗与免疫治疗联合应用的同时，要辅以心理治疗。

5.4 特殊人群的治疗

5.4.1 新生儿疱疹 新生儿发生HSV感染，特别是播散性感染，应早期静脉给予抗病毒治疗，如阿昔洛韦（每次5 mg/kg）每8 h 1次。症状控制后，可考虑口服治疗维持。

5.4.2 妊娠疱疹 孕妇使用抗病毒治疗应权衡利弊，需患者知情同意。可选择的药物包括阿昔洛韦和伐昔洛韦，两者均无致畸证据。初发生殖器疱疹的孕妇，建议口服阿昔洛韦400 mg 3次/d，有严重并发症可能危及生命者应静脉滴注阿昔洛韦。频繁复发或新近感染的孕妇，可在妊娠最后4周给予连续口服阿昔洛韦以减少活动性损害，降低局部病毒载量，从而降低剖宫产率。既往有复发性生殖器疱疹病史、但近足月时无复发迹象的孕妇，如无禁忌可于破膜之前行剖宫产术，但剖宫产术并不能完全防止新生儿疱疹的发生。无活动性皮损的产妇，可经阴道分娩，但应对新生儿进行密切监测，一旦发现可疑表现，应及时处理。

5.4.3 合并HIV感染者 与普通人群感染治疗策略相同。对发作次数频繁者更主张长期抑制疗法，但应关注耐药性。

6 GH的预防和治疗展望

GH的预防，包括咨询、性行为教育和预防接种3个方面。美国CDC治疗指南中强调，GH咨询包括以下内容：告诉患者此病的自然病程，强调其复发性和无症状排毒，无症状期间也可发生HSV性传播；告诉患者此病复发的常见诱因或潜伏HSV复活的触发因素，避免心理紧张、抑郁或焦虑等不良情绪，以减少复发；向所有育龄患者（包括男性患者）讲清楚新生儿HSV感染的危险性；告诉初次发病患者，抗病毒治疗可缩短疾病发作的病程，抗病毒抑制疗法可减缓或预防复发。性行为教育包括：强调患者将病情告知其性伴，通过告知病情以取得性伴的谅解和合作，避免在复发前驱症状或皮损出现时发生性接触，或更好地采用避孕套等屏障式保护措施，以减少HSV传染给性伴的危险性；提倡屏障式避孕措施，避孕套等屏障式避孕措施可减少GH，尤其是无症状感染传播的危险性，但皮损出现时性交，即使使用避孕套也可能发生传染；转变性行为方式，杜绝多个性伴是目前预防GH的根本措施。

由于目前的抗病毒治疗或联合应用免疫调节剂，都不能彻底清除HSV而达到治愈效果，因此研究HSV疫苗已成为预防和治疗GH感染的关键。早期的灭活病毒疫苗因存在免疫效应差及潜在的致癌性而被淘汰。现代研究己进入基因工程疫苗时代。目前，研究较多的是减毒活疫苗、多肤疫苗、以病毒为载体的基因工程活疫苗和核酸疫苗，其中多肤疫苗和以病毒为载体的基因工程活疫苗是HSV疫苗研制的发展趋势。理想的HSV疫苗应能预防HSV感染和防止GH的复发，在国外，HSV疫苗的研究取得一些进展，重组gB和gD亚单位疫苗、重组腺病毒或痘苗病毒基因工程活疫苗已进行临床前或临床试验阶段，但其实际效果不尽人意。在我国，尚无临床可应用的HSV疫苗。希望随着基因工程的发展和对免疫反应认识的深入，疫苗的效用和安全性进一步提高，疫苗研制成功，并最终消除HSV的潜伏感染，达到彻底治愈GH的可能。

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