X连锁无丙种球蛋白血症1例临床表现及基因检测

王会贞 卫海燕 陈永兴

X-连锁无丙种球蛋白血症(x-linked agammaglobulinemia,xLA) 是由于人类酪氨酸激酶(BTK) 基因突变导致前 B细胞进一步成熟为 B 细胞障碍引起的原发性免疫缺陷病。该病为X-连锁隐性遗传病,发病率为 0.5/10 万 ～1.0/10 万[1],临床常表现为反复感染,易误诊误治,对BTK基因突变的研究报道尚不多。就本院收治1例XLA患儿进行病情分析及基因检测。

1 临床资料

患儿,男,3岁2个月。主诉：间断发热伴咳喘1月,左侧面颊部肿胀4 d。查体：精神差,呼吸稍促,未触及浅表淋巴结,左侧面颊部可触及约5.0 cm×2.0 cm肿物,伴触痛,咽充血,扁桃体无肿大,牙龈处可见多处暗红色瘀斑伴溃烂面,双肺呼吸音粗,可闻及少量痰鸣音、喘鸣音,心音有力,律齐,腹软,肝脏肋下3.0 cm,质中,脾脏未触及,神经系统检查未见异常。于当地多家医院抗感染治疗,效差。既往史：患儿1岁后“反复肺炎”病史；1岁6个月患“手足口病”1次；2岁后多次因“中耳炎”于当地医院治疗。家族史：患儿舅舅半岁以后反复感染,6岁时夭折。入院时主要检查结果手工血常规：WBC 1.23×109/L,N 1.0%,L 98.2%,异形淋巴细胞1.1%；免疫球蛋白：IgM 0.01 g/L,IgA 0.05 g/L,IgG 0.83 g/L；淋巴细胞亚群：T细胞 87%,Ts(CD3+CD8+) 46%,Th(CD3+CD4+)34%,(CD4/CD8) 0.74,NK细胞(CD16+CD56+) 11%,B细胞(CD19+)0%。降钙素原：12.26 ng/ml；肝肾功能、心肌酶：正常；血、痰、牙龈处分泌物培养：均检出铜绿假单胞菌；胸部CT：可见点片状高密度影。

XLA临床拟诊主要依据[2]：①男性,②反复较严重细菌感染(呼吸道、胃肠道、皮肤以及其他深部感染),抗生素治疗效果不佳,③伴或不伴有自身免疫性疾病,④伴或不伴有母系家族中有类似疾病表现的男性患者。该患儿男性,有反复肺炎、中耳炎病史,抗生素治疗效果不佳,查B细胞缺失,T细胞增加,CD4/CD8倒置,血IgM、IgG和IgA均明显下降,有家族史,临床诊断XLA,给予美罗培南针抗感染及静脉注射人免疫球蛋白400 mg·kg-1(连用3 d)及对症支持治疗,患儿无发热,面颊部肿胀消退,牙龈溃烂面消失,双肺呼吸音清,肝脏肋下未触及,临床好转出院。出院时主要检查结果：免疫球蛋白：IgM 0.06 g/L,IgA 0.15 g/L,IgG 9.69 g/L；淋巴细胞亚群：T细胞 81%,Ts(CD3+CD8+) 43%,Th(CD3+CD4+) 39%,(CD4/CD8) 0.90,NK细胞(CD16+CD56+) 16%,B细胞(CD19+)2%；手工血常规、降钙素原：正常；血、痰培养：无细菌生长；胸部CT未见异常。

委托金域临床检验中心进行基因检测,结果回示：对BTK基因进行直接测序,患儿存在C.184-185delAC半合子突变,患儿母亲存在 C.184-185delAC杂合突变如图1所示。

图1 患儿及母亲BTK基因测序结果

2 讨论

目前研究证明,BTK为细胞内重要的信号蛋白激酶,可通过多种途径调控B细胞分化,因此发生在BTK蛋白任何位点的突变均可能导致其功能障碍,使原始B细胞向前B细胞的分化过程受阻,造成成熟B细胞减少。临床上患儿表现为外周血中B细胞显著降低或缺失,血IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如,因此容易反复发生化脓菌感染[3]。因突变位点不同,BTK蛋白表达功能也各异,临床表现轻重不一,包括肺炎、中耳炎、腹泻、骨髓炎、脑膜炎、脊髓灰质炎及皮肤感染、关节炎等[4,5]。该患儿有反复肺炎、中耳炎病史,入院时存在败血症、肺炎、颌面部软组织肿胀、双侧上颌窦、筛窦炎、左侧中耳乳突炎等,提示可能存在涉及多个系统的基因位点突变。患儿同时存在中性粒细胞缺乏,有报道指出[6]败血症、皮肤感染、深部化脓性炎症和中性粒细胞减少易发生于6 岁以上的xLA 患儿,本例患儿出现上述症状年龄3岁左右,需提高警惕,对临床工作中反复感染、粒细胞缺乏的男性患儿进一步了解家族史,行免疫球蛋白及 T、B 淋巴细胞亚群检查尤为重要,避免漏诊、误诊。本病患儿尽管存在反复感染,但扁桃体和浅表淋巴结等局部淋巴组织并无增生表现,与王晓川报道[7]8例XLA患儿仅l例发生过中耳炎,无慢性鼻窦炎不同,该患儿反复中耳炎,合并鼻窦炎,与王艳琼等[8]报道3例患儿中2例有反复中耳炎、鼻窦炎一致,有报道[9]美国和加拿大XLA患者以中耳炎、鼻窦炎最为常见,提示XLA临床表现存在差异,可能与种族、样本量、基因突变位点不同有关,目前尚缺乏大样本的临床研究资料。

XLA诊断多依赖临床和血丙种球蛋白测定,基因诊断为确诊手段。该患儿基因检测结果回示：患儿存在C.184-185delAC半合子突变,患儿母亲存在 C.184-185delAC杂合突变,提示患儿母亲为基因携带者；患儿一舅舅有类似疾病史,6岁时夭折,提示患儿外祖母可能为基因携带者,但未行基因检测。王莹等[4]报道XLA患儿 BTK 基因突变类型以错义突变和无义突变为主,有学者对来自 973 个不相关家庭中的 1111 病例进行BTK 基因突变分析,结果显示错义突变40% ,无义突变 17%,缺失 20%,剪接 16%,插入 7%[10],该患儿BTK基因突变为移码突变,临床表现涉及多个系统,提示可能存在涉及多个系统的新的突变位点、突变类型,尚需进一步深入研究。

静脉注射免疫球蛋白替代疗法是治疗该病的标准疗法。研究表明,血清 IgG 在5 g/L以上,可以有效减少感染的发生,IgG 在 8 g/L 以上可以避免发生支气管扩张[11],该患儿使用丙种球蛋白400 mg·kg-1,每1个月1 次,随访6个月,未再发生严重细菌感染。

综上所述,临床医师应加强对该疾病的认识,对反复感染男性患儿应进一步了解家族史,行免疫球蛋白及 T、B 淋巴细胞亚群检查,提高该病的诊断率,通过进行BTK 基因分析确诊,有利于发现携带者和进行遗传咨询。BTK 基因突变可能存在新的突变类型,目前尚缺乏相关大样本研究资料。

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