川芎嗪对肿瘤化疗患者血小板功能的影响

王 征,耿 平*,左 丽,张学伟,侯 伟,张继鹏

(1.泰安市肿瘤防治院，山东 泰安 271000；2.泰安市中心医院，山东 泰安 271000)

肿瘤患者血液高凝状态及血小板功能活化是肿瘤疗效降低及高转移复发的重要因素。研究[1]表明，恶性肿瘤与血小板数量及功能之间有着密切的关系，约有60%恶性肿瘤患者合并血小板增多及功能活化，尤其在肿瘤晚期相当普遍。血小板增多被认为是恶性肿瘤独立的预后因素[2]。血小板数目的变化可作为结直肠恶性肿瘤发生、发展、疗效及预后判断的参考指标[3]。临床研究及动物实验发现，以活血化瘀中药与化疗相配合，能够提高肿瘤治疗疗效，降低转移复发概率，延长患者生存期。笔者选用活血化瘀中药川芎嗪配合化疗进行随机对照临床研究，观察川芎嗪对肿瘤化疗患者血小板功能及疗效的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部180例病例均来自泰安市肿瘤防治院2010年5月—2013年5月的住院病人，年龄30～70(含)岁。按照随机原则分为治疗组及对照组，每组各90例。对照组治疗期间排除及退出观察8例,观察病例共172例。治疗组中男48例，女42例；年龄≤40(含)岁4例、40～50(含)岁32例、50～60(含)岁38例、60～70(含)岁16例；肺癌34例、胃癌28例、肠癌18例、乳腺癌10例；Ⅲ期肿瘤54例、Ⅳ期肿瘤36例，卡氏(KPS)评分(73.30±10.31);对照组中男47例，女35例，年龄≤40岁6例、40～50(含)岁29例、50～60(含)岁27例、60～70(含)岁18例;肺癌29例、胃癌26例、肠癌15例、乳腺癌12例；Ⅲ期肿瘤49例、Ⅳ期肿瘤33例；KPS评分(74.27±8.46);2组一般情况经统计学处理,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 参照卫生部医政司颁布《中国常见恶性肿瘤诊治规范》[4]标准、《国内肿瘤规范化诊治指南》及NCCN临床实践指南。

1.3 纳入标准 病理明确，肿瘤初治或复治患者;符合RECIST疗效评价标准[5]中“可测量病灶”的要求；KPS评分>60分，估计生存时间多于3个月。

1.4 排除标准 血常规检测异常，有出血倾向者；治疗期间血小板下降低于5×109，难以测定血小板功能者；同时参与临床试验或参与临床试验结束不满6个月。

1.5 治疗方法 2组均应用NCCN指南推荐方案化疗，治疗组加用川芎嗪80 mg,1次/d,静脉滴注，与化疗同步应用；对照组仅行化疗。用药期间不得服用其他任何剂型的中药或特殊免疫滋补剂，2组患者均予营养支持及对症治疗。

1.6 观察指标 所有病例均于治疗前及治疗1周期及2周期后第1天早8:00空腹抽取静脉血5 mL进行检测。血小板计数(PLT)、血小板平均体积(MPV)、血小板平均宽度(PDW)、血小板比积(PCT)、血小板活化因子(PAF)(生物法)、血栓烷素B2(TXB2)(酶联免疫法)、血小板聚集率(PAGT)(血小板聚集仪，美国美国海伦娜公司，型号：PACKS-4)、血小板黏附率(PADT)(玻璃珠法)。

1.7 疗效标准 治疗开始前及完成2次化疗周期后进行测定。参照RECIST标准[5]分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)4个等级，CR+PR为有效(RR)，CR+PR+SD为临床受益。注:靶病灶应代表所有累及的器官，每个脏器最多选择5个可测量病灶，全身最多10个。

2 结果

2.1 治疗组治疗前后血小板指标情况 治疗1周期后血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)、1.0 umolADP诱导血小板聚集实验PAGT(%)较治疗前均有显著下降(P<0.05)，血小板活化因子(PAF)下降极为明显(P<0.01);治疗2周期后血小板分布宽度(PDW)、血栓烷(TXB2)、血小板黏附试验(PADT)较治疗前显著下降(P<0.05),PLT、PCT、PAF、PAGT较治疗前下降更为显著(P<0.01),PLT、PAF、PAGT、TXB2、PADT较治疗1周期后显著下降(P<0.05),PCT下降更为显著(P<0.01)，PDW与治疗1周期后相比无统计学意义(P>0.05)；治疗前后平均血小板体积(MPV)无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 治疗组治疗前后血小板指标情况

注：与治疗前比较，#P<0.05，##P<0.01；与第1周期比较，△P<0.05，△△P<0.01。

2.2 对照组治疗前后血小板指标情况 对照组1周期后血小板指标与治疗前差异无统计学意义(P>0.05);2周期化疗后PDW、PCT、TXB2、PAGT、PADT较治疗前显著下降(P<0.05)，PLT较治疗前下降极为显著(P<0.01)，与第1周期后相比较PLT、PAGT、PADT下降明显(P<0.05)，PDW、PCT、TXB2无明显统计学意义(P>0.05)；治疗前后MPV、PAF亦无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 对照组血小板指标情况

注：与治疗前比较，#P<0.05，##P<0.01；与第1周期比较，△P<0.05。

2.3 2组治疗前后血小板指标比较 治疗1周期后对照组PLT、PAF、PAGT、PADT显著高于治疗组(P<0.05)，其余各项差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周期后对照组PLT、PCT、TXB2明显高于治疗组(P<0.05),PAF、PAGT、PADT显著高于治疗组(P<0.01)。

2.4 2组两个周期化疗后影像学疗效评价 治疗组RR(57.78%)及受益率(82.22%)均明显高于对照组51.22%、75.61%(P<0.05)。见表3。

表3 2组两个周期化疗后影像学疗效评价

注：与对照组比较，#P<0.05。

3 讨论

恶性肿瘤患者普遍存在血液高凝情况，现代研究表明，大多数肿瘤细胞可以诱发血小板聚集。血小板的聚集以及肿瘤细胞释放的促凝因子导致血液凝固性增强，使肿瘤患者的血液处于高凝状态。国内外学者普遍认为，血液的高凝状态与恶性肿瘤的化疗抵抗有关，其机理被认为血小板可在血管内捕获不同转移能力的肿瘤细胞并形成包绕，使得肿瘤细胞供氧低下并降低局部药物浓度，直接促进肿瘤进展及转移。因此血液高凝状态、血小板功能亢进与恶性肿瘤耐药及其转移关系密切。应用活血化瘀药物，改善高凝状态，在肿瘤治疗中渐成为常规及热点。任蕊等[6]以膈下逐瘀汤联合环磷酰胺对肝癌小鼠进行试验研究，结果表明膈下逐瘀汤与化疗相配合能显著改善化疗疗效。田晓环等[7]报道，单纯应用破血化瘀之大黄 虫丸即可诱导肿瘤细胞凋亡。

血液高凝状态具备“浓、黏、聚、凝”的特征，与中医学血瘀证高度契合，实质上辨证属于血瘀证范畴。近年来，活血化瘀治疗肿瘤性疾病备受国内外肿瘤学界学者所重视，渐成研究热点。中医学认为肿瘤属“ 瘕”“积聚”范畴，其发生、发展与血瘀关系密切。《医宗必读》云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”气为血之帅，血为气之使，气虚则血推动无力，渐成血瘀，之后演化出多种病变。《素问·调经论篇》云：“五脏之道，皆处于经隧，以行血气，血气不和，百病乃变化而生。”气虚血瘀，气滞血瘀，血瘀日久致毒，虚瘀毒相互胶着，日久生变，终成癌肿，此为肿瘤生成之根本病机。目前，多数观点认为，在肿瘤不同阶段适当使用活血化瘀药，能阻断癌前病变恶化，抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移，增加放化疗敏感性，减低毒副作用，逆转及延缓耐药形成[8]。本研究亦表明，同时应用化疗及活血化瘀药物能够有效提升化疗疗效，其机理与降低血小板数量及活性有关。近年来，现代科学技术研究肿瘤血瘀状态已揭示其实质，寻求更高效精确活血疗法的研究成为前沿，以基因组学、蛋白质组学、代谢组学为核心的生物组学和生物信息学、系统生物学相结合的生物医学研究模式也必将成为肿瘤活血化瘀疗法研究发展的新方向。

[1]林梅英,黄妍,秦冰.血小板参数对化疗患者骨髓功能状态评估价值的初步研究[J].广西医学,2008,30:1338-1339.

[2]Erdemir F,Kilciler M,Bedir S,et al.Clinical significance of platelet count in patients with renal cell carcinoma[J].Urol Int,2007,79:111-116.

[3]Monreal M,Fernandez-Llamazares J,Pinol M,et al.Platelet count and survival in patients with colorectal cancer-a preliminary study[J].Thromb Haemost,1998,79:916-918.

[4]中华人民共和国卫生部医政司.中国常见恶性肿瘤诊治规范[S].北京:北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社,1991.

[5]Therasse P,鄢践,曾益新.实体瘤疗效评定最新指南[J].国外医学:肿瘤学分册,2000,27(6):375.

[6]任蕊,赵金如,连媛媛,等.膈下逐瘀汤联合环磷酰胺对Hca-f肝癌小鼠抗肿瘤作用的实验研究[J].吉林中医药,2010,30(3):257-259.

[7]田晓环,王睿,艾华.大黄 虫丸诱导肿瘤细胞凋亡的形态学研究[J].吉林中医药,2011,31(3):266-267.

[8]范刚启,宋祥龙,王辉,等.活血化瘀治疗癌及癌前病变效应的两重与血管生成的关系[J].中国中西医结合杂志,2003,23(8):624-626.