经皮给药治疗类风湿关节炎动物实验的中药复方制剂概况

郭梦如+何东仪

作者简介：郭梦如(1988— )，女,在读硕士研究生。

通信作者：何东仪，主任医师,博士生导师。经皮给药治疗类风湿关节炎动物实验的中药复方制剂概况郭梦如1， 何东仪2 （1.上海中医药大学， 上海 201203; 2.上海市长宁区光华中西医结合医院， 上海 200052）类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎症和关节破坏为主的慢性、系统性、炎症性自身免疫病。在中医学属于“尪痹”范畴，因其以全身多关节肿胀疼痛，缠绵难愈为特点，故有“白虎风”，“历节”之称。其药物治疗包括非甾体抗炎药、改善病情药物、糖皮质激素以及植物药制剂四大类。主要用于缓解症状、控制病情并尽可能地保护关节肌肉的功能。但长期服用这些药物会带来许多不良反应，且部分药物价格昂贵。中医学宝库中现存成书最早经典《黄帝内经•异法方宜论》中指出：“故圣人杂合以治，各得其所宜。故治所以异而病皆愈者，得病之情，知治之大体也”。认为对于顽痹、难治之疾，需要用“杂合以治”的治疗思路，即采用多种途径、多种疗法共同施力，顽疾才得以治。可见在RA主流用药的同时，找到一种既能缓解症状、控制病情，不良反应又小的辅助治疗方法，是控制RA疾病发展的有效途径。

中药复方经皮给药是指以中医药基础理论为指导，将中药复方与适宜的基质制成外用剂型，敷于患处皮肤或相应经穴，通过吸收作用于局部或进入体循环产生药效，起到局部或全身的治疗作用。经皮给药因具有避免口服给药造成的胃肠道灭活和刺激及肝脏“首关效应”的受毒和解毒、在皮肤间层储存从而维持稳定持久的血药浓度、给药方式容易操作而易于被患者接受等特点[1]，成为现代制剂研究的热点之一。

对于RA患者而言，疾病本身缠绵难愈、肿痛难忍，让患者身心煎熬。一味内服西药非甾体抗炎剂和免疫抑制剂，不仅加重胃肠系统的负担，还可能损伤患者机体免疫系统，而不利于病情更快地近愈。将中药复方制成对亲肤性好的经皮给药制剂，不仅不会破坏机体免疫，还能发挥局部给药直达病所、凑效迅速的优势，有效缓解病患关节的症状，使该处的药物浓度高，也使患者从心理上更快建立战胜疾病的信心和决心。

本文主要综述中药复方经皮给药治疗类风湿关节炎传统制剂和现代制剂的动物实验研究进展。

1传统制剂的研究

传统经皮给药制剂包括散剂、油剂、搽剂、酊剂等，后逐渐改进为硬膏剂、软膏剂等，中药复方传统制剂的研究多集中在临床领域，动物实验涉及不多。

1.1油剂

油剂是中药经皮给药的传统制剂，临床应用广泛。张信平等[2]通过建立大、小鼠疼痛模型及急性炎症模型，外涂七星镇痛膏（由制川乌、制草乌、乳香等20多味中药制成浸膏油，配一定量麻油而成）高、低剂量，以吲哚美辛、阿司匹林作为阳性对照药，观察大、小鼠疼痛、炎症的抑制情况。结果显示，七星镇痛膏高、低剂量对小鼠疼痛抑制率分别64.24%，24.24%，并明显提高小鼠的痛阈值；其高、低剂量对小鼠炎症的抑制率分别为71.01%，70.04%，对大鼠急性足趾炎症有明显抑制作用，认为七星镇痛膏具有较显著的镇痛及抗炎作用。

1.2硬膏剂

中药硬膏剂可分为以铅皂为基质的黑膏药，以树脂或植物油为基质的树脂硬膏以及以橡胶混合物为基质的橡胶硬膏，其他尚有动物胶与药料制成的胶膏药等。硬膏剂在临床上多用于风湿关节痛、寒湿痹痛证等。张轩萍等[3]通过建立大鼠急性实验性炎症模型和疼痛模型，在大鼠右后足贴敷加温软化后的祖师麻风湿膏（由祖师麻、羌活、细辛、白芷、防风、独活、当归、赤芍、牛膝、天南星、麻黄、草乌等24味药组成）高、低剂量，并用狗皮膏药作为阳性对照药，观察急性期内大鼠足趾肿胀度和疼痛阈值的变化情况。结果发现，祖师麻风湿膏对实验性炎症和疼痛具有良好的抗炎、镇痛作用。

1.3软膏剂

软膏剂系指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。常用凡士林（软石蜡）、羊毛脂或动植物性脂肪作为油脂性基质，另外还有水溶性和乳剂型基质等。对于中药软膏剂而言，其选药组方具有较大的包容性。生性峻猛、辛窜芳香的药物，在辅料、基质的包裹下，可涂敷于关节皮肤，疗效快速稳定。卢笑丛等[4]通过建立大、小鼠急性炎症模型和小鼠皮肤迟发性超敏反应模型，外敷荆楚风湿软膏（马钱子、制没药等）高、中、低剂量，以狗皮膏药、氢化可的松作为阳性对照药，抗炎实验敷药2 d，免疫实验连续敷药15 d，结果发现，外敷荆楚风湿软膏，对大鼠足跖肿胀有明显抑制作用，能抑制小鼠腹腔毛细血管通透性，对小鼠耳廓皮肤迟发性超敏反应有显著的抑制作用，能抑制小鼠体液免疫功能，认为荆楚风湿软膏有一定的抗炎和免疫抑制作用。施晓芬等[5]对60只雌性大鼠进行实验，建立佐剂性关节炎大鼠模型，在后肢表面外涂冰乌膏（由川乌、细辛、白芥子、苏木、枯矾、冰片等，研细末制膏），以扶他林乳胶剂作为阳性对照剂，连续给药4周，观察大鼠体重变化、关节体积变化和病理改变等，并用免疫组化法测定血小板衍生生长因子含量。结果发现，外用冰乌膏可以有效治疗佐剂关节炎，其作用机制可能是通过调节血小板衍生生长因子而影响蛋白酪氨酸激酶信号传导系统，从而改善病理损害。李慧敏等[6]对50只雄性大鼠进行实验，建立佐剂性关节炎大鼠模型，在右后肢踝关节外涂藏药奇正青鹏软膏（由棘豆、亚大黄、铁棒锤、诃子、毛诃子、余甘子、安息香、宽筋藤和麝香组成）高、低剂量，连续用药4周，观察大鼠滑膜病理及血管内皮生长因子、缺氧诱导因子-1α、基质金属蛋白酶-3、诱导型一氧化氮合酶表达的影响。结果发现，局部外用青鹏软膏可以减轻RA滑膜血管新生，对关节软骨有保护作用。

2现代制剂的研究

近年来随着药用高分子辅料的迅猛发展，带动了现代经皮给药制剂如涂膜剂、凝胶剂、巴布剂、贴片等的发展。现代制剂以其可反复使用、不污染衣物、皮肤亲和性好、可预见性强等优点而被逐渐广泛地应用。

2.1涂膜剂

涂膜剂系指用有机溶剂溶解成膜材料及药物而制成的外用剂型。是将高分子成膜材料及药物溶解在有机溶剂中而制成的外用液体涂剂。师彬等[7]对60只雌性大鼠进行实验，建立佐剂性关节炎大鼠模型，外涂痛速消涂膜搽剂（复方由西红花、三七、当归、冰片等组成）高、中、低剂量，以英太青凝胶剂、雪山金罗汉止痛涂抹剂为阳性对照剂，观察大鼠的一般状况、足部炎症抑制情况以及大鼠血液中的血细胞变化。结果显示，痛速消能抑制大鼠足趾关节炎症反应，抑制血中串线状红细胞和白细胞的数量，改善完全弗氏佐剂引起的红细胞聚集现象，认为其对佐剂性关节炎大鼠原发性病变有一定的预防作用。

2.2凝胶剂

凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。孔祥艳等[8]通过大、小鼠急性炎症和胶原性关节炎模型以及大、小鼠疼痛模型，外涂南虎凝胶剂（以南蛇藤、虎杖、没药组成，提取主要有效成分，按一定比例配制成的凝胶剂），以法斯通凝胶作为阳性对照剂。结果发现南虎凝胶剂可明显减轻大、小鼠炎症反应，减少CIA大鼠四肢炎症积分，明显延长大、小鼠疼痛阈值，认为南虎凝胶剂对急慢性炎症反应有明显的抑制作用，对热和炎症刺激引起的疼痛反应有明显的镇痛作用。谭震宇[9]对50只雄性大鼠进行实验，建立急性疼痛、炎症大鼠模型。外敷复方马钱子凝胶剂（将制马钱子、当归、细辛、祖师麻、白芍、川芎、防风、桂枝等制成浸膏，混合空白凝胶基质而成）高、中、低剂量，以扶他林乳胶剂作为阳性对照剂。结果发现，复方马钱子凝胶可抑制血清中IL-6表达，明显提高大鼠的痛阈值，认为其具有良好的抗炎、镇痛作用。

2.3巴布剂

巴布剂是一种外用贴膏剂，系药材提取物、药材与适宜的亲水性基质混合后，被涂布在背衬材料上制成的贴膏剂，由背衬、膏体、防黏膜组成。巴布剂中水溶性高分子材料与有很好的亲肤性，其水溶性基质可使皮肤角质层细胞水化，进而促进药物的经皮吸收。王彦礼等[10]通过建立大鼠急性炎症和小鼠急性疼痛、炎症模型，观察外用萸连巴布剂（黄连粉碎制膏，吴茱萸、木香提油，将有效成分精致工艺制成）高、中、低剂量对大鼠炎症反应、小鼠疼痛反应及腹腔毛细血管通透性的影响，以扶他林乳胶剂、阿司匹林作为阳性对照药;同时，对家兔和豚鼠进行了皮肤刺激性试验和皮肤过敏性试验。结果发现，外用萸连巴布剂能明显降低大鼠足趾炎症，降低小鼠毛细血管通透性，能显著减少小鼠疼痛反应，对家兔、豚鼠皮肤无刺激性和致敏性。认为萸连巴布剂具有镇痛、抗炎和消肿的作用，并为其临床安全合理用药提供了实验依据。李永平等[11]对60只雄性大鼠进行实验，建立大鼠佐剂性关节炎模型，在足趾部敷贴秦艽止痛巴布剂（秦艽、附子相伍制成巴布剂）高、中、低剂量，以祛风骨痛巴布膏作为阳性对照药，观察大鼠的一般情况，并测定血清中IL-1β、PGE2的浓度。结果发现，秦艽止痛巴布剂具有降低AA大鼠血清IL-1β、PGE2含量的作用，其治疗RA的机制可能与抑制细胞因子和炎症介质产生有关。

2.4贴剂

贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。贴剂研发的意义更多是考虑患者的依从性，如果制剂的涂擦和固定对患者日常生活的节奏造成影响，那么就难以保证用药的持续性[12]。潘坚等[13]对小鼠建立急性疼痛模型，于后肢脱毛处敷贴康成贴膏（复方由血竭、乳香、没药、当归、川芎、麝香、冰片、牛膝等组成），以云南白药膏作为阳性对照药，连续给药4d。结果发现康成贴膏可明显抑制小鼠疼痛反应，提高疼痛反应阈值，认为康成贴膏镇痛作用明显。孙素兰等[14]为对比冰辛贴新剂型与原剂型（黑药膏）及市售同类产品的镇痛疗效，建立小鼠疼痛模型，观察敷贴水凝胶冰辛贴（由大黄、蒲公英、延胡索、木香、三七、白芷、红花、冰片、薄荷脑等，按常规方法提取制成浸膏，加入亲水凝胶贴剂中）高、中、低剂量，以消炎镇痛贴、复方南星止痛贴、更络祛痛贴、伤湿止痛贴为阳性对照药。结果发现，新剂型水凝胶剂冰辛贴改进后有明显的止痛效果，而且优于原剂型和其他同类药物。

3小结

经皮吸收制剂以其独特的优点，成为近年来国内外研究的热点。但中药复方制剂的药味较多、成分复杂、药效物质基础大多尚未明确，其制剂的研究也受到了限制。中药复方传统经皮制剂虽然在临床中常用，疗效也好，但传统剂型存在如使用时剂量不便控制、污染衣物，或是辅料、基质存在一定的刺激性或毒性等缺点[15]。且其多以粗提物入药，使得制剂的稳定性、生物利用度等难以满足要求。近年来，也有一些关于长期使用硬膏剂导致大鼠血液铅含量升高[16]的文献报道,以及橡皮膏剂的黏性可能导致皮肤过敏等。

微乳作为一种新型经皮给药现代制剂，是由油相、水相、乳化剂及助乳化剂在适当比例自发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统[17]。微乳中的一些弱酸或弱碱性药物可以形成离子对通过皮肤，或其粒径与人体毛囊大小相近，直接通过表皮[18]，是中药靶向制剂的组成部分。作为经皮给药制剂的载体，微乳具有增加亲脂或亲水性药物的溶解度、提高药物的透皮速率、维持恒定的有效血药浓度等优点，但国内外中药复方微乳剂的研究基本空缺。目前国外对固-油纳米悬浮液（S/O）经皮给药的研究不多，国内更是少有。S/O技术在药物经皮给药系统中已表现出独有的特性，它是一种建立在非水基质基础上的药物载体，为亲水大分子药物经皮给药开辟了新的给药途径[19]。

中医外治专著始祖《理瀹骈文》指出：“膏主通治，统六经，用药百病一方，月才一合，故其数广而多”。其中收载的中药外用复方的药味都很多，一般都在20味以上，而中药现代研究主张的处方所含药味应尽量少,以方便科学研发。中药复方经皮给药制剂若从临床疗效来讲，处方大的膏药的治疗效果优于处方小的膏药，这可能与中药治疗疾病的复杂性以及多靶点协同作用的特点有关。但中药复方制剂要保持其生命力，制剂的改良是不可避免的。如何协调成分繁多、理化性质复杂的中药复方与制剂生物药剂学、药代动力学和现代技术要求的靶向性、专一性与持效性之间的差异，是今后中药复方经皮给药制剂亟待解决的问题。

中医外治法有着悠久的历史和确切的疗效，中药外用制剂的经皮给药研究亦已不断地发展。在中药复方制剂中加入经皮吸收促进剂或利用中药作为经皮吸收促进剂，均有助于中药复方更好地发挥疗效。随着研究的不断深入，中药复方经皮给药制剂将会有更大的发展前途。

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