不同剂量重组人脑利钠肽治疗难治性心力衰竭的疗效分析

陈虹霖

不同剂量重组人脑利钠肽治疗难治性心力衰竭的疗效分析

陈虹霖

目的 评价不同剂量冻干重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)治疗难治性心力衰竭(RHF)的临床疗效。方法 四川省仁寿县人民医院将80例经常规抗心力衰竭药物治疗无明显改善的RHF患者随机分为小剂量组(n=36)和大剂量组(n=44)。首次负荷剂量1．5μg/kg静脉推注后，小剂量组以0．0075μg/(kg·min)继续静脉泵入维持治疗48h，大剂量组以0．01μg/(kg·min)维持治疗48h。观察2组患者治疗后心功能改善情况，以及24h尿量、左室射血分数(LVEF)和血浆脑钠肽(BNP)水平。结果 2组心功能改善总有效率分别为80．6%、88．6%，差异无统计学意义。使用不同剂量rhBNP治疗后，2组患者24h尿量较用药前明显增多，LVEF明显增加、血浆BNP水平明显下降，大剂量组改善更为显著，2组差异有统计学意义(P＜0．05)。结论 rhBNP可以明显改善难治性心力衰竭患者近期心功能状态，缓解患者的症状，表现为尿量增多、LVEF升高，且不同剂量rhBNP对上述指标改善不同，但并不影响心功能的改善程度。

难治性心力衰竭；重组人脑利钠肽；心功能；脑钠肽

心力衰竭(心衰)是临床上的常见病，是各种心脏疾病发展恶化后的共同表现，尽管药物治疗不断进展，但发病率和病死率仍非常高[1]。重组人脑利钠肽(rhBNP)与内源性BNP具有相同的氨基酸排序和空间立体结构，可产生与BNP相同的扩张血管、利钠利尿、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SAS)作用[2]。临床实践表明，rhBNP可迅速、有效的改善充血性心衰患者血流动力学障碍，而不激活甚至降低神经内分泌系统活性，不仅改善呼吸困难症状，且住院病死率显著低于多巴酚丁胺和米力农[3-4]。但国内对不同剂量rhBNP对难治性心力衰竭(RHF)的治疗效果报道较少。本研究旨在评价不同剂量重组人脑利钠肽(rhBNP)治疗RHF的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年11月～2012年3月四川省仁寿县人民医院收治的80例难治性心力衰竭患者，其中男51例，女29例，年龄50～82岁，平均年龄(62.0±10.5)岁。入选标准：按照美国纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级标准，心功能为Ⅲ～Ⅳ级，经常规抗心力衰竭药物治疗无明显改善的难治性心力衰竭(RHF)患者[5]。排除标准：（1）心源性休克，以及任何其它临床情况禁忌给予静脉血管扩张剂者；（2）有明显瓣膜狭窄，肥厚型、限制性心肌病，缩窄性心包炎，风湿性心脏病；（3）有严重肝肾功能不全的患者(血肌酐＞265μmol/L，谷丙转氨酶＞正常值上限的3倍，总胆红素＞正常值上限的3倍)。

1.2 研究方法 所有患者接受相同的基础治疗，吸氧、卧床休息、低盐饮食、ACEI或ARB、β-受体阻滞剂、抗血小板药物、利尿剂等，经上述常规抗心力衰竭药物治疗无明显改善。在此基础上随机分为小剂量组(n=36)和大剂量组(n=44)。首次负荷剂量冻干重组人脑利钠肽(新活素0.5mg/支，成都诺迪康生物制药有限公司)1.5μg/kg静脉推注后，小剂量组以0.0075μg/ (kg·min)继续静脉泵入维持治疗48h，大剂量组以0.01μg/ (kg·min)维持治疗48h。在完成rhBNP治疗疗程后，继续维持基础治疗。

1.3 观察指标 观察并比较2组使用不同剂量rhBNP后心功能改善情况、24h尿量、血液动力学、神经内分泌激素指标，以及不良反应。（1）心功能改善分为3个等级：显效为治疗后心功能改善2级以上，或达到心功能1级，有效为心功能改善1级，无效为心功能无明显改善或死亡，总有效率(%)=[(显效+有效)/治疗总例数]×100%；（2）24小时尿量变化情况；（3）血液动力学指标：采用超声心动图测量左室射血分数(LVEF)；（4）神经内分泌激素指标：检测治疗前后血浆BNP水平。

1.4 统计学方法 应用统计软件SPSS17.0分析数据。正态计量资料用“x±s”表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和百分率表示，率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心功能改善情况 rhBNP小剂量组36例患者中12例显效，17例有效，总有效率为80.6%，大剂量组患者中16例显效，23例有效，总有效率为88.6%。2组总有效率差异无统计学意义（见表1）。

表1 2组疗效比较[n(%)]

2.2 2组患者其余指标变化情况 2组患者在使用rhBNP治疗后，24h尿量均较用药前显著增多，大剂量组增多更显著明显，2组相比差异有统计学意义(P＜0.05)。左室射血分数(LVEF) 都有显著增加、血浆BNP水平都有显著下降，大剂量组改善更显著，2组相比差异有统计学意义(P＜0.05，见表2）。

表2 2组治疗前后观察指标比较

2.3 不良反应 在用药过程中，2组均有患者出现血压下降的情况，大剂量组低血压发生率高于小剂量组，但差异无统计学意义[5(11.4%) vs 1(2.8%)]，且调整滴速后即可恢复。治疗过程中监测血常规、肝肾功、电解质等生化指标与基础情况相比无明显改变，无1例因不良反应而停药。

3 讨论

近年来，神经内分泌因素在心衰发生中所起的作用得到很多关注。心衰时由于心排血量降低，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统(SAS)激活，导致去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素等分泌增加，使心肌、血管平滑肌和内皮细胞发生一系列变化，加重心肌损伤和心功能恶化[6]。心力衰竭的标准治疗药物如血管扩张剂、利尿剂和正性肌力药物等，虽然可以纠正患者的血流动力学紊乱，缓解呼吸困难等症状，但不仅不能抑制心衰时过度激活的神经内分泌系统，甚至可能进一步激活，不能干预发病过程中至关重要的心室重构[6]。脑钠肽(BNP)作为一种心衰时分泌明显增加的神经体液因子，具有抑制血管活性肽产生及利尿、利钠、扩张血管等功能，此外，它还能产生抗纤维化的作用，能抑制血管平滑肌细胞、系膜细胞、成纤维细胞的增生，从而对心室重塑进行调节[2]。

本研究发现，尽管2组患者之间心功能改善情况无明显差异，但与治疗前相比较，2组心功能改善总有效率均较高，分别为80.6%和88.6%。这是因为rhBNP参与了机体血压、血容量以及水盐平衡调节，通过与利钠肽特异性受体结合，使细胞内环单磷酸鸟苷的浓度升高和平滑肌细胞舒张，有效降低全身动脉压、右房压以及毛细血管锲压，进而降低心脏的前后负荷，增加心脏的输出量，迅速缓解患者呼吸困难和全身症状，改善心功能[7]。

研究结果还显示，2组患者在使用rhBNP治疗后，24h尿量均较用药前明显增多，左室射血分数(LVEF)都有明显增加、血浆BNP水平都有明显下降。这与先前研究rhBNP能有效减小缺血性心衰患者左室舒张末期内径、提高射血分数、减低血浆BNP等结果相一致，提示rhBNP具有一定利尿作用，可降低血浆中BNP的浓度，改善左室射血分数，使患者心功能和血流动力学紊乱得到改善[7-9]。这是由于rhBNP可以扩张肾小球入球小动脉并抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球滤过率，增强尿钠排泄所导致的利尿效应；还可以拮抗去甲肾上腺素和醛固酮，减少肾素和醛固酮的分泌，抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压的作用。在此基础上，进一步证明了在大剂量rhBNP治疗下上述指标改善更显著。

在使用rhBNP治疗的过程中主要不良反应是低血压，但在调整滴速后很快恢复正常，未出现头痛、肝肾功能损害或新发心律失常，证明rhBNP不良反应较小，患者能较好耐受，这可能与rhBNP模拟生理过程的作用机理有关，这种生理过程使得它可以有比较好的生理耐受度，并且能在停药后快速地从体内消除。

综上，rhBNP可以明显改善难治性心力衰竭患者近期心功能状态，缓解患者的症状，表现为尿量增多、LVEF升高，且不同剂量rhBNP对上述指标改善不同，但并不影响心功能的改善程度。

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Objective To explore the efficacy of different doses of recombinant human brain natriuretic peptide on patients with refractory heart failure. Methods Eighty patients with refractory heart failure were randomly divided into low-dose group (n=36) and high-dose group (n=44). Besides traditional heart failure treatment, low-dose group was given continuous intravenous pump of 0.075μg/(kg•min) for 48h, while high-dose group was 0.01μg/(kg•min) for 48h after the first loading dose of 1.5 μg/kg intravenous injection. Cardiac function improvement, 24h urine volume, left ventricular ejection fraction (LVEF), plasma BNP concentration before and after treatment were observed and compared between the two groups. Results The 24h urine volume, LVEF, plasma BNP in both groups improved significantly after treatment and the indexes of high-dose group changed more significantly than those of low-dose group (P＜0.05). However, there was no significant difference in total effective rate of cardiac function improvement in both groups. Conclusion Different dose of rhBNP could significantly improve urination, LVEF and BNP of RHF sufferers, and high dose has stronger effect. However, different dose have no significant effect on cardiac function improvement.

Refractory heart failure; Recombinant human brain natriuretic peptide; Cardiac function; Brain natriuretic peptide

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.30.001

四川 620500 四川省仁寿县人民医院心内科（陈虹霖）