混合置入药物洗脱支架和裸金属支架治疗多处冠状动脉病变的远期疗效和安全性评价

李一平，张冬，窦克非，徐波，杨跃进，陈珏，刘海波，姚民，秦学文，吴永健，李建军，乔树宾，尤士杰，陈纪林，高润霖

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）技术的发展使冠心病患者的生活质量和总体预后有了明显改善。与裸金属支架相比，药物洗脱支架显著降低了支架内再狭窄发生率，但却增加了致命性的支架内血栓形成的风险[1-3]。基于此，研究者一方面通过研发新型的药物洗脱支架，如生物可降解涂层药物洗脱支架以期降低支架内血栓形成[4]；另一方面，如果在需要置入多枚支架的冠心病患者中，药物洗脱支架和裸金属支架混合置入（即Hybrid支架治疗）将可能通过减少药物洗脱支架的置入数量达到减少支架内血栓形成的目的[5]。Hybrid支架治疗是指至少同时置入1枚药物洗脱支架和1枚裸金属支架的冠状动脉支架置入策略，目前关于Hybrid支架治疗在国内应用的临床疗效及预后的研究报道仍较少。本研究旨在评估混合置入药物洗脱支架和裸金属支架在冠状动脉多处病变患者中的远期疗效和安全性。

1 资料与方法

入选我院2004-04至2006-10成功完成择期PCI的冠状动脉多处病变患者6 495例，按支架置入种类分为药物洗脱支架和裸金属支架混合置入组即Hybrid支架组（n=848）和单纯药物洗脱支架组（n=5 647），并按1：1的比例进行倾向性评分匹配，共获得了823对患者最终纳入研究。Hybrid支架组的药物洗脱支架与裸金属支架置入比例为（1.52±0.77）：（1.31±0.60）。因急性ST段抬高型心肌梗死接受过直接PCI或补救性PCI治疗的患者不包括在本研究范围之内。

介入治疗及术后用药：所有患者的介入治疗策略和器械选择均由术者决定。围术期抗血小板药物和抗凝药物的使用根据手术情况和最新的冠状动脉介入指南决定。术后建议所有患者均终生服用阿司匹林（100 mg/d），并氯吡格雷（75 mg/d）至少服用 1 年。

临床随访：分别在术后一年及两年通过门诊复诊或者电话随访方式对所有患者进行随访。随访终点包括患者术后一年及两年的全因死亡、心肌梗死、全因死亡/心肌梗死、靶病变血运重建、靶血管血运重建、主要心脏不良事件（全因死亡、心肌梗死和靶血管血运重建的复合终点）以及支架内血栓形成（肯定、肯定或可能、所有血栓）累积发生率。所有终点均按照欧美学术研究联盟的定义进行界定[6]。

统计学分析：本研究为非随机设计的临床试验，我们利用倾向性评分对两组研究对象进行匹配以获得基线、病变及介入资料均衡的研究人群[7]。在倾向性评分匹配中采用了35个变量，包括性别、年龄、既往心肌梗死、既往PCI、既往冠状动脉旁路移植术、糖尿病、高血压、高脂血症、冠状动脉疾病家族史、既往脑血管疾病、既往外周血管疾病、吸烟史、稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、左心室射血分数、围术期用药、手术时间、置入支架的靶病变数、置入支架数目、靶病变位置、目测估计的参考血管直径、目测估计的病变长度、目测估计的术前和术后直径狭窄百分比、美国心脏病学会／美国心脏协会的病变类型、靶病变钙化程度、原位病变、完全闭塞病变、冠状动脉口部病变、分叉病变、支架长度、后扩张、使用血管内超声。两组间按1:1的比例共匹配出823对患者进入最后的统计分析。

所有数据应用SAS 8.2统计软件进行分析。连续变量用均数±标准差表示，并通过t检验进行比较。分类变量用百分比表示并以卡方检验进行比较。以COX比例风险模型评估Hybrid支架组和单纯药物洗脱支架组术后两年内的全因死亡、心肌梗死、全因死亡/心肌梗死、靶病变血运重建和靶血管血运重建的风险差异。采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征、冠状动脉病变特点和处理情况比较

经过倾向性评分匹配后823对患者进入了后续的统计学分析，两组在临床特征、冠状动脉病变特点和处理的所有相关参数的差异均无统计学意义（P均 ＞0.05）。表1、2

2.2 倾向性评分匹配后的临床结果

经倾向性评分匹配后，两组的术后一年及两年的全因死亡、心肌梗死、全因死亡／心肌梗死事件的累积发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05），但与单纯药物洗脱支架组相比，Hybrid支架组的术后一年及两年的靶病变血运重建、靶血管血运重建以及主要心脏不良事件的累积发生率均显著升高（P均＜0.01），差异有统计学意义。表3

表1 两组患者临床特征比较（%）

表2 两组冠状动脉病变特点及处理情况比较（%）

表3 两组术后一年及两年临床事件累积发生率比较[%(例)]

经过倾向性评分匹配后，COX比例风险模型分析显示，Hybrid支架组的靶病变血运重建（风险比2.38，95%可信区间1.50～3.70）、靶血管血运重建（风险比1.61，95%可信区间1.15～2.27）以及主要心脏不良事件（风险比1.37，95% 可信区间1.02～1.85）的风险显著高于单纯药物洗脱支架组，差异有统计学意义（P均＜0.01）。而全因死亡、心肌梗死和全因死亡/心肌梗死两组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。表4

表4 两组术后两年临床事件的风险比

经倾向性评分匹配后，Hybrid支架治疗组两年晚期支架内血栓累积发生率显著低于单纯药物洗脱支架组（0.12% vs 1.09%，P＜0.05），而两组的两年支架内其他血栓形成事件(肯定血栓、肯定+可能血栓、早期血栓及极晚期血栓) 累积发生率差异无统计学意义（P均＞0.05）。表5

表5 两组支架内血栓累积发生率[%(例)]

3 讨论

药物洗脱支架的出现使PCI技术进入了一个全新的阶段，其涂层药物通过非特异性的细胞毒作用有效抑制了血管平滑肌细胞的病理性增生、迁移，很大程度的解决了裸金属支架置入后再狭窄的问题，显著降低了支架置入后靶血管及靶病变的血运重建率[8]。但涂层药物同时也抑制了血管内皮细胞及内皮祖细胞的增殖和迁移，导致靶血管内皮修复延迟以及致死性支架内血栓形成风险升高，引起了学界对药物洗脱支架使用安全性的关注与探讨[9,10]。基于此，针对冠状动脉多处病变患者，研究者开始尝试药物洗脱支架和裸金属支架混合置入（即Hybrid支架）的介入治疗策略，以期通过适度减少药物支架置入数量来提高PCI的安全性并获得最佳的临床效果[5]。本研究是目前国内最大规模的在中国人群中比较Hybrid支架治疗与单纯药物洗脱支架治疗的临床疗效及远期预后的单中心、大规模注册研究。

本研究结果显示Hybrid支架组的两年靶病变血运重建、靶血管血运重建以及主要心脏不良事件的风险明显高于单纯药物洗脱支架组，两组间其他临床事件如全因死亡、心肌梗死等风险相当。究其原因，可能与裸金属支架部分替换药物洗脱支架的混合置入方式，减弱了药物洗脱支架发挥抗内膜增生、抑制支架内再狭窄的作用，又同时增加了裸金属支架引起支架内再狭窄几率有关，结果与既往比较药物洗脱支架与裸金属支架有效性的多项大规模临床研究结果相一致[11-13]。Hybrid支架术后两年晚期血栓累积发生率显著低于单纯药物洗脱支架组（P=0.0112），这可能正如我们所期许的，Hybrid支架置入术降低了药物洗脱支架的使用率，同时降低了局部血管非特异性细胞毒性药物的平均浓度，使血管内皮细胞及内皮祖细胞的内皮修复功能得到保护，通过提高靶血管内皮化速率、降低破裂斑块和支架小梁在血液中暴露时间，降低了整体支架内晚期血栓形成风险。但我们同时也发现，Hybrid支架组和单纯药物洗脱支架组的支架内其他重要的血栓形成事件（肯定的血栓、肯定+可能的血栓等）累积发生率并无明显差异。综上研究结果表明，在安全性方面，药物洗脱支架和裸金属支架混合置入仅能改善支架内晚期血栓发生率，并不能够有效降低总体支架内血栓形成事件及不良临床事件风险，并且混合置入策略间接削弱了药物洗脱支架置入后在靶病变血运重建率及靶血管血运重建率的优势，严重影响了支架介入治疗的远期疗效。

近年来，国际上关于Hybrid支架治疗临床效果和预后的临床研究较少且研究结果存在争议[14,15]。Chu 等[16]、Bertrand 等[17]及 Varani等[18]的研究分别发现术后6个月、14个月以及两年内Hybrid支架治疗的临床效果与单纯药物洗脱支架治疗组相当。Syed等[19]对2 056例患者（Hybrid支架组689例、单纯药物洗脱支架组1 367例）进行经皮冠状动脉介入治疗术后1年的随访，也发现Hybrid支架治疗组发生临床事件的风险与单纯药物洗脱支架治疗组无统计学差异。这些结果与本研究关于单纯药物洗脱支架置入在远期疗效及安全性方面皆优于Hybrid支架治疗的结论相驳。分析其原因可能有：①纳入本次研究的冠状动脉病变中复杂病变（B2/C型）的比例（单纯药物洗脱支架组：80.68% vs Hybrid 组 :82.38%）较既往研究更高[18]；②既往研究中组间的冠状动脉病变复杂程度存在显著差异，这将会对远期临床事件的发生风险有重要影响，而本研究队列经过倾向性评分匹配后组间病变程度是均衡的[18]。③研究样本量及随访时间等的不同也可能造成研究结果的差异。

本研究为回顾性研究，虽然在统计学处理过程中应用了倾向性评分匹配的方法以缩小组间基线资料的差异，但仍不能像前瞻性随机对照研究一样最大限度的消除混杂因素。因此将来尚需要进行前瞻性、大样本、随机对照临床试验来比较药物洗脱支架和裸金属支架混合置入的远期疗效及安全性。

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