经导管主动脉瓣置换术：循证医学证据和争议

葛均波，潘文志

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）是心脏介入领域中的一项革命性技术。由于该技术不像外科那样把原先的瓣膜拿出来换成新瓣膜，而是在原来瓣膜的位置植入新的瓣膜，该技术也被称为经导管主动脉瓣植入术（TAVI）。然而，近2年，为了在名称上方便与外科瓣膜置换术（SAVR）对比，国际上已趋向于把该技术称之为TAVR。目前成熟的TAVR瓣膜有Edwards Sapien及CoreValve瓣膜，它们在全世界各有7万例以上的应用。本文从循证医学角度，对目前TAVR研究结果及主要争议进行分析。

1 Edwards Sapien 瓣膜的循证医学依据

有里程碑意义的PARTNER研究是首个关于TAVR的大型、多中心、随机对照研究，使用的Edwards Sapien 生物瓣。研究分为两个队列，A队列入选了外科手术高危的、重度钙化性主动脉瓣狭窄（CAS）患者，而B队列入选了外科手术禁忌的CAS患者。PARTNER-B研究[1]入选了21个中心共358例患者，随机分为传统治疗组（包括球囊扩张成形术）及TVAR组，首要终点为全因死亡率。结果显示，1年随访时，TAVR组死亡率（30.7% vs 50.7%，P＜0.001）及复合终点（死亡+再住院）发生率（42.5% vs 71.6%，P＜0.001）明显低于传统治疗组。30天随访时，TAVR组的大卒中（5.0% vs 1.1%，P=0.006）及主要血管并发症发生率较传统治疗组高（16.2%vs 1.1%，P＜0.001）。1年随访时超声心动图显示无人工瓣膜发生狭窄或反流，无瓣膜发生功能性退化。该研究结论是：在不适合外科手术的重度CAS患者中， TAVR与标准治疗相比，显著降低全因死亡率及全因死亡与再住院死亡复合的终点，改善患者症状，尽管TAVI组大卒中及主要血管事件发病率较高。

PARTNER-A研究[2]入选35个中心共699例外科手术高危CAS患者，随机分至TAVR组（n=348）或SAVR组（n=351）。研究主要终点是1年全因死亡率。研究结果显示，30天时，TAVR组和SAVR组的全因死亡率分别是3.4%和6.5%（P=0.07）；1年随访时，TAVR组和SAVR组的全因死亡率分别为24.2%和26.8%（P=0.44）。30天时，TAVR组和SAVR组的大中风的发生率无差异（3.8% vs 2.1%， P=0.20），TAVR组主要血管并发症的发生率比SAVR组高（11.0% vs 3.2%，P＜0.001），而SAVR组的其他不良事件发生率，包括大出血（9.3% vs 19.5%，P＜0.001 ）和新发心房颤动（8.6% vs 16.0%，P=0.006）比 TAVR 组高。同PARTNER-B研究一样，1年随访时超声心动图提示瓣膜功能良好，跨瓣压差无明显提高，瓣周漏无增加。研究结论：对于外科手术高危的重度CAS患者，TAVR和SAVR 1年生存率相似，但是两者有各自不同的围手术期风险。

从循证医学角度，大型多中心的随机对照研究是证据最强、最具说服力的研究。PARTNER研究推动了TAVR在全球的发展，同时也成为指南制定的主要依据。基于PARTNER研究的结果，2012年欧洲心脏病学会瓣膜管理指南及2014年美国心脏病学会瓣膜管理指南对TAVR做出了建议。这两个指南均把外科手术禁忌（定义为预期术后30天内发生死亡或不可逆合并症风险＞50%或存在其它影响手术的因素，同PARTNER-A）、预期寿命超过1年、重度症状性CAS患者列为TAVR I 类适应证（证据水平B级），而对外科手术高危（定义为STS评分≥8分，PARTNER-B标准）的患者，TAVR可作为外科手术之外的另一选择。

2 CoreValve瓣膜的循证医学依据

PARTNER研究使用的Edwards Sapien 球囊扩张瓣膜，而新近美国CoreValve临床研究组也发表了大型的、多中心、前瞻性、对照研究，为CoreValve自膨胀瓣膜提供有力循证医学证据。CorveValve Extreme Risk是一项前瞻性、多中心、非随机、单组目标值对照研究[3]，入选2011-02至 2012-08美国41 个中心506例患者（489例患者最终接受TAVR）。入选标准为症状性重度CAS患者，预计术后30天内死亡或不可逆的致残发生风险≥ 50%（即外科手术禁忌，同PARTNER-B）。结果显示，30天全因死亡率和大卒中分别为8.4%和2.3%，12个月时分别为24.3%和4.3%，30天内危及生命或致残性的出血发生率为12.7%，主要血管并发症为8.2%，永久性心脏起搏器安置发生率21.6%。中、重度主动脉瓣瓣周漏发生率，12个月时较出院时降低（4.2%vs 9.7%，P=0.004）。该研究主要终点即12个月时全因死亡或大卒中发生率低于预计的目标值（26.0% vs 43.0%，P＜0.0001），说明TAVR明显优于传统的保守治疗。该研究结论是对于外科手术禁忌的CAS的患者，使用CorveValve瓣膜系统行TAVR是安全有效的。

CorveValve High Risk研究[4]，是一项前瞻性、多中心、随机、对照研究，在2014 年美国心脏病年会（ACC）发布。该研究入选2011-02至 2012-09美国48 个中心795例外科手术高危患者，随机分为TAVR组（n=394）及SAVR组（n=401）。使用接受治疗分析时，TAVR组1年的全因死亡率较SAVR组明显降低（14.2% vs 19.1%，非劣势检验P＜0.001，优势检验P=0.04）。使用意向治疗分析得出相似结论。在超声心动图评估的瓣膜功能指标、心功能状态及生活质量方面，TAVR组不劣于SAVR组。进一步分析还发现1年时TAVR组主要心血管事件和脑血管事件低于SAVR组。研究结论是，对于外科手术高危的症状性严重CAS患者，使用CoreValve行TAVR治疗1年生存率高于SAVR。该研究首次证实外科手术高危患者TAVR优于SAVR，结果令人振奋。该研究必将进一步促进TAVR技术在全球开展，并可能会使得今后指南将外科手术高危患者TAVR适应证级别由IIA类提高至I类适应证。

3 目前两个主要争议

3.1 Edwards Sapien 瓣膜和 CoreValve 瓣膜孰劣孰优？

随着技术的发展，人们开始关注目前常用临床瓣膜优缺点。早期的Meta分析显示，CoreValve瓣膜与Edwards Sapien瓣膜比除了起搏器发生概率较高外（24.5% vs 5.9%，P＜0.0001），其他各终点无差异[5]。然而近几年研究[6]还发现，CoreValve瓣膜的重度瓣周漏发生率要高于Edwards Sapien瓣膜 （16.0% vs 9.1%， P=0.005）。2014年ACC公布的CHOICE研究[7]，是对比这两个瓣膜的首个随机对照研究，研究论文发表于《美国医学会杂志》 （JAMA）上。研究共纳入241例严重CAS并适用于经股动脉TAVR治疗的高危患者，这些患者被随机分为CoreValve瓣膜组（120例）或Edwards Sapien瓣膜组（121例）。首要终点为手术成功率，手术成功定义为：器械成功进入血管入路、被输送、释放和植入，输送系统成功撤除体外，植入的瓣膜放置于正确的解剖位置，植入瓣膜无中、重度的人工主动脉瓣返流或瓣周漏，且只需要植入1个瓣膜。结果显示，CoreValve瓣膜成功率低于Edwards Sapien瓣膜 （77.5% vs 95.9%，P＜0.001）。造成这种差异的原因为Edwards Sapien瓣膜组中重度瓣周漏发生率较低（4.1% vs 18.3%，RR 0.23，P＜0.001），且较少需要置入超过1个瓣膜（0.8% vs 5.8%，P=0.03）。研究还显示，Edwards Sapien组和CoreValve组的30天心血管死亡分别为4.1%和4.3%（RR 0.97，P=0.99），两组患者的出血和血管并发症无显著差异；Edwards Sapien组较少新植入永久性起搏器（17.3% vs 37.6%，P＜0.01）。该研究证实先前Meta分析的结果。虽然在短期—中期（1～2年）死亡率方面两个瓣膜目前研究未显示差异，但瓣周漏已被证实增加长期死亡率，而起搏器植入对患者来说也是个负担，因此目前研究的证据不利于CoreValve瓣膜。然而，关于两个瓣膜的对比尚需更大型的随机对照研究才可下定论。CoreValve瓣膜在某些方面可能还是优势，如有研究显示二叶氏主动脉瓣及无钙化的单纯性主动脉瓣返流可能更适合CoreValve瓣膜[8]。

3.2 哪些人群适合TAVR？

对于一项技术来说，哪些人群适合TAVR是一个很重要的问题。对于TAVR来讲，影响其适应证选择的主要因素是手术风险，寻找最佳的“风险窗口”（可简化为STS评分在那个范围）是今后需要研究的重要课题。如图1所示。

图1 经导管主动脉瓣置换术最佳的手术风险窗（J Am Coll Cardiol Intv，2010，3: 1103-1109.）

对于外科手术风险非常高且预计1年死亡率极高者，其预期寿命不长，无论TAVR或SAVR都不能使之获益，这类人群不适合TAVR；而外科手术风险极高（STS评分＞15分）或者高危（STS评分＞8分）者，目前的临床试验已经证实，TAVR优于或不劣于SAVR，这类人群适合TAVR；对于外科手术风险很低者（STS评分＜2～4分），预计TAVR或SAVR 1年死亡率是相近的，但TAVR组存在着更多的起搏器植入及瓣周漏，预计远期的生存率要低，理论上不适合TAVR。目前问题是上述的第2类人群及第3类人群中，还存在着外科手术中危（STS评分4～8分）或中偏低（STS评分 2～4分），这类人群是否能从TAVR获益，是目前亟需回答的问题。一些学者开始在研究这个问题。Piazza等[11]入选3个中心行TAVR（n=405）或SAVR（n=405）的中危CAS病例，采用危险评分匹配的方法进行分析，首要终点为30天和1年死亡率。在STS评分 3%～8%患者中，TAVR组和SAVR组30天死亡率分别为7.8%和7.1%（P=0.74），1年死亡率分别为16.5%和16.9%（P=0.64）。研究结论是对于外科手术中危患者，TAVR和SAVR 30天和1年死亡率无差异。OBSERVANT[12]是一个多中心、前瞻性队列研究，入选行TAVR或SAVR的2 108个CAS病例，研究者分析其中危险评分匹配的266个中危病例[每组133例， logistic 欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCORE）SAVR （9.4±10.4）%，TAVR（8.9±9.5）% ；P=0.650]，两组 30天死亡率均为 3.8%（P=1.000），两组中风（SAVR 1.5%、TAVR 0.0%，P=0.156）和心肌梗死的发生率（SAVR 0.8%、TAVR 0.8%，P=1.000）无差异，但SAVR组输血比例更高（49.6% vs 36.1%，P=0.026），而TAVI组主要血管损伤发生率更高（5.3% vs 0.0%，P=0.007），起搏器植入比例更高（12.0% vs 0.8%，P=0.001），瓣周漏发生率也更高。实际上，在 CoreValve High Risk 研究中，SAVR 组 STS 评分为（7.5 ± 3.2）分，TAVR 组为（7.3 ± 3.0）分，已有相当比例的患者属于中危患者（STS 评分4～8分），该研究整体结果是TAVR组1年死亡率低于SAVR组，结果令人鼓舞。目前，TAVR在不断创新，SAVR也在不断发展，微创换瓣是SAVR的一个重要的方向，这两个技术的发展程度也会决定TAVR合适人群的范围。此外，如同经皮冠状动脉介入治疗（PCI）与冠状动脉旁路移植术（CABG）之间的比较，TAVR与SAVR的对比在未来一段较长时间内将一直存在。

[1] Leon MB, Smith CR, Mack M, et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery. N Engl J Med，2010，363: 1597-1607.

[2] Smith CR, Leon MB, Mack MJ, et al. Transcatheter versus surgical aortic-valve replacement in high-risk patients. N Engl J Med，2011，364: 2187-2198.

[3] Popma JJ, Adams DH, Reardon MJ, et al. Transcatheter Aortic Valve Replacement Using A Self-Expanding Bioprosthesis in Patients With Severe AorticStenosis at Extreme Risk for Surgery. J Am Coll Cardiol，2014， 63: 1972-1981.

[4] Adams DH, Popma JJ, Reardon MJ, et al. Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding prosthesis. N Engl J Med, 2014, 370: 1790-1798.

[5] Jilaihawi H, Chakravarty T, Weiss RE, et al. Meta-analysis of complications in aortic valve replacement: comparison of Medtronic-Corevalve, Edwards-Sapien and surgical aortic valve replacement in 8, 536 patients. Catheter Cardiovasc Interv，2012，80: 128-138.

[6] Athappan G, Patvardhan E, Tuzcu EM, et al. Incidence, predictors, and outcomes of aortic regurgitation after transcatheter aortic valve replacement: metaanalysis and systematic review of literature. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 1585-1595.

[7] Abdel-Wahab M, Mehilli J, Frerker C, et al. CHOICE investigators. Comparison of balloon-expandable vs self-expandable valves in patients undergoing transcatheter aortic valve replacement: the CHOICE randomized clinical trial. JAMA, 2014, 311: 1503-1514.

[8] Himbert D, Pontnau F, Messika-Zeitoun D, et al. Feasibility and outcomes of transcatheter aortic valve implantation in high-risk patients with stenotic bicuspid aortic valves. Am J Cardiol, 2012, 110: 877-883.

[9] Piazza N, Kalesan B, van Mieghem N, et al. A 3-center comparison of 1-year mortality outcomes between transcatheter aortic valve implantation and surgical aortic valve replacement on the basis of propensity score matching among intermediate-risk surgical patients. JACC Cardiovasc Interv, 2013, 6: 443-451.

[10] D'Errigo P, Barbanti M, Ranucci M, et al. On behalf of the OBSERVANT Research Group. Transcatheter aortic valve implantation versus surgical aortic valve replacement for severe aortic stenosis: Results from an intermediate risk propensity-matched population of the Italian OBSERVANT study. Int J Cardiol, 2013, 167: 1945-1952.