特发性肺动脉高压患者急性肺血管反应试验的临床分析

胡恩慈，柳志红，何建国 ，倪新海 ，顾晴 ，赵智慧 ，杨涛 ，郑亚国 ，熊长明

动 脉 型 肺 动 脉 高 压（Pulmonary arterial hypertension, PAH）患者尤其是特发性肺动脉高压患者应常规进行急性肺血管反应试验，以判断患者是否适合应用钙拮抗剂，急性肺血管反应阳性患者可从高剂量钙拮抗剂治疗中获益，且预后良好[1-4]。我国特发性肺动脉高压患者急性肺血管反应试验阳性比例、生存状况以及钙拮抗剂应用情况少有报道。本研究回顾性分析了近4年来收住阜外心血管病医院且接受过急性肺血管反应试验的特发性肺动脉高压患者资料，了解急性肺血管反应试验阳性患者比例、血流动力学状况、生存率以及钙离子拮抗剂使用剂量等情况。

1 资料和方法

1.1 研究对象

入选2008-01至2012-05期间，收住我院行右心导管检查及急性肺血管反应试验的特发性肺动脉高压患者156例。肺动脉高压诊断符合2009年欧洲心脏病学会肺动脉高压诊治指南诊断标准：静息状态下右心导管所测肺动脉平均压≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺毛细血管楔压≤ 15 mmHg[1]。所有患者经过全面肺动脉高压病因筛查，除外其他引起肺动脉高压的病因，最后诊断特发性肺动脉高压[5]。研究获得了阜外心血管病医院伦理委员会的批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

右心导管检查，经右股静脉或右颈内静脉置入右心导管，分别测定右心各腔室压力，并取血测定血氧饱和度，根据Fick法计算肺循环血流量（心排出量）、肺血管阻力、心脏指数等[6]。患者在行右心导管检查时行急性肺血管反应试验[7]，试验药物为万他维（伊洛前列素）[8,9]，雾化吸入万他维 20 μg，持续15分钟，吸药之后再观察15分钟,记录吸药前后肺动脉平均压、体动脉压力和心排出量的变化。急性肺血管反应试验阳性判断标准为同时满足下列3个条件[1]：①吸药后肺动脉平均压≤40 mmHg；②吸药后肺动脉平均压较吸药前下降≥10 mmHg；③心排出量不变或者增加。

1.3 药物治疗

所有患者根据病情，常规给予地高辛、利尿剂、抗凝剂等基础药物治疗。急性肺血管反应试验阳性患者根据心率使用地尔硫 或长效二氢吡啶类钙拮抗剂[3]。心率偏快者，选用地尔硫 ，心率较慢者，则选用长效二氢吡啶类钙拮抗剂。根据患者血压，钙拮抗剂从小剂量开始，建议患者出院后定期复诊，并根据血压、心率和心功能状况逐渐增加钙拮抗剂剂量。

1.4 随访

本文仅对急性肺血管反应性阳性患者进行了随访。采用门诊复诊或电话联络的方式对患者进行随访。随访截止时间至2013-10。随访资料主要包括患者生活质量、WHO心功能分级及钙拮抗剂等药物的使用情况等，若患者死亡，则具体询问患者死亡原因及生前药物的使用情况。

1.5 统计分析

统计分析采用 SPSS 19.0统计分析软件。连续性变量用均数±标准差表示。分类变量用例数或百分数表示。用独立样本t 检验或非参数检验来比较分组间各指标的平均水平。用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线。

2 结果

本研究共纳入156例进行过急性肺血管反应试验的特发性肺动脉高压患者，男性43例，女性113例，男女比例是1:2.6，平均年龄是28.0±10.0（范围14.0～59.0）岁。其中，阳性组23例，男性5例，女性 18 例 ,平均年龄（33.3 ± 13.5）岁 , 阳性患者占14.7%；阴性组133例，男性38例，女性95例，平均年龄（29.7±9.2）岁。阳性组与阴性组性别构成、年龄分布、体重指数以及心功能级别方面的差异无统计学意义。血流动力学方面，阳性组与阴性组的平均右心房压力、心脏指数以及肺毛细血管嵌压差异无统计学意义。阳性组肺动脉平均压、肺血管阻力较阴性组低（P＜0.001）；阳性组的混合静脉血氧饱和度较阴性组高（P=0.009）；N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平较阴性组低（P=0.001），差异均有统计学意义。表1

在急性肺血管反应试验中，阳性组吸药后肺动脉平均压及肺血管阻力明显低于同期阴性组（P均＜0.001），阳性组吸药后较吸药前平均肺动脉压及肺血管阻力下降程度（即差值）大于阴性组（P均＜0.001）；差异均有统计学意义。表2

表1 两组患者急性血管反应试验基线数据（ ±s）

表2 两组患者吸药前后血流动力学指标及其变化程度（ ±s）

随访至2013-10-30止，23例阳性患者药物治疗方面，1例开始即西地那非加地尔硫 治疗（长期保持心功能Ⅰ级）；1例因钙拮抗剂疗效不佳后自行停用，6例因钙拮抗剂疗效不佳转为西地那非治疗，其中2例死亡，余4例心功能Ⅲ级。其余15例患者使用钙拮抗剂治疗，其中2例死亡，余13例坚持钙拮抗剂治疗，其中10例使用地尔硫 ，平均用量是（277±108）mg/d（范围 90～450 mg/d），另 3 例使用氨氯地平（用量分别为 15 mg/d、 7.5 mg/d、 7.5 mg/d）。13例坚持使用钙拮抗剂的阳性患者，心功能Ⅰ级6例，Ⅱ级7例。

本研究阳性患者平均随访时间是（50.9±3.8）个月， 23例阳性患者中，共4例患者死亡（2例患者确诊后半年内死亡，其中1例死于右心衰竭，1例患者猝死；另外2例均死于右心衰竭）。截至2013-10-30，阳性组中有19例存活，患者1、3、5年的实际生存率分别是 91.3%, 86.6%, 79.9%,，如果根据患者的肺动脉平均压、右心房平均压和心脏指数，采用1991年D'Alonzo报道的原发性肺动脉高压患者生存预测公式[10]计算阳性患者预测1、2、3年生存率分别是78.1%、68.2%和59.9%，表明阳性患者实际生存率好于预测生存率。图1

图1 急性肺血管反应试验阳性患者的生存分析

3 讨论

本研究中，阳性组血流动力学结果与Sitbon的研究结果大致一致[2]。Sitbon及其同事研究显示血管反应试验阳性组患者基线指标较好，病情较轻，具体表现阳性患者NYHA心功能判断为II级所占的比例较高，六分钟步行距离较远，基线血流动力学较好。本研究阳性组血流动力学指标好于阴性组，表明急性肺血管反应试验阳性患者处于病程早期，肺血管重塑程度较轻，因而对血管扩张剂较为敏感[11]，也有学者提出急性肺血管反应试验阳性患者可能是特发性肺动脉高压中的一个特殊类型[2,3]。

本研究调查了近4年阜外心血管病医院特发性肺动脉高压中急性肺血管反应试验阳性患者院外的用药情况。结果显示1例因钙拮抗剂疗效不佳后自行停用，6例因钙拮抗剂疗效不佳转为西地那非治疗。13例患者坚持使用钙拮抗剂治疗，治疗剂量低于推荐剂量(地尔硫240～720 mg/d, 氨氯地平 20 mg/d)[12]。其中部分患者可能确已达到最大耐受剂量，再加大剂量低血压事件会增加，但也有部分患者出院后未按医嘱定期门诊复诊并逐渐上调钙离子拮抗剂的剂量，因此今后应加强对肺动脉高压患者的宣教和管理，保证患者能够规范用药。

1987年美国国立卫生研究院（NIH）原发性肺动脉高压登记注册研究中肺动脉高压患者的1、3、5年生存率分别是68%、48%、34%[13]，该研究结果表明肺动脉平均压、右心房平均压、心脏指数与患者预后密切相关，根据上述参数形成了一个原发性肺动脉高压的生存预测公式[10]，根据该预测公式，推算本组阳性患者1、2、3年患者生存率分别是78.1%、68.2%、59.9%。而本研究急性肺血管反应试验阳性患者生存分析显示1、3、5年生存率分别是 91.3%, 86.6%, 以及 79.9% , 高于预测的生存率，可能与阳性患者处于病程早期有关，此外这些阳性患者接受钙离子拮抗剂的治疗对预后的改善也起到重要作用[2,3]。

本研究存在一些不足之处。首先这是一个回顾性研究，缺少严格的对照设计，必将影响其结果的准确性。其次是尽管本组患者例数并不少，但急性肺血管试验阳性患者病例数较少，也将对研究结果造成影响。随访时未再次对阳性患者复查右心导管也是研究的不足之处。

综上所述，特发性肺动脉高压中急性肺血管反应试验阳性患者血流动力学指标明显好于阴性患者，且阳性患者1、3、5年的生存率较预测生存率好。

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