冠心舒通胶囊临床疗效及安全性系统评价结果分析

2014-07-26杨兴华焦思萌王瑞丹

药品评价 2014年8期

杨兴华，焦思萌，王瑞丹

1.首都医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，临床流行病学北京市重点实验室，北京 100069；2.首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100050

冠心舒通胶囊是以蒙医药理论为依据，由广枣、丹参、丁香、天竺黄及冰片5味药制备而成的中成药，具有活血化瘀、通经活络、行气止痛的功能，临床上多用于胸痹、心血瘀阻证，以及冠心病、心绞痛等病症的治疗。国内冠心舒通胶囊使用逐渐增多，但多为小样本量研究[1]，有必要对已报告的临床研究进行系统评价，通过系统收集该药疗效和不良反应文献，为临床应用提供参考。

本文拟从冠心舒通胶囊临床研究文献，了解该药目前临床使用现状，并系统评价临床治疗冠心病心绞痛的疗效及不良反应；亦涉及该药对室性早搏、血压、血脂、阿尔茨海默症等治疗研究的评价。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型目前已有报道的随机和半随机对照试验，无论是否采用分配隐藏及盲法；以及已有的成组病例分析文献。

1.1.2 研究对象研究对象为临床适应证中应用冠心舒通胶囊者。应用病种包括心绞痛、室性早搏、PCI术后心绞痛复发、冠心病心房颤动、阿尔茨海默症患者，患者年龄35～75岁之间，性别不限。

冠心病心绞痛患者包括稳定与不稳定病例，诊断标准符合WHO制定的“缺血性心脏病的命名及诊断标准”；中医辨证诊断：患者表现为胸闷、胀痛或串痛，或痛有定处，心悸、憋气或气短、乏力，符合中医胸痹(心血瘀阻)者。研究文献中所有患者在入组前，(1)符合上述中西医诊断标准；(2)签署书面知情同意书者；(3)排除有严重的脑、肝、肾、内分泌、消化道疾病或造血系统疾病及精神病患者；(4)排除严重高血压或急性ST段抬高型心肌梗死患者；(5)排除拒绝签订知情同意书者及中途退出研究方案者。有1篇文献提到排除了急性心肌梗死、NYHA心功能分级Ⅱ级以上及血压≥160/100mmHg患者。2篇文献提到研究对象排除不稳定性心绞痛患者。

1.1.3 干预措施试验组为冠心舒通胶囊和常规抗心绞痛药物，对照组为常规抗心绞痛药物，主要为西药综合、精制冠心胶囊、复方丹参滴丸，可单用或与其他药物如抗高血压药、调脂药、减肥药等联用(但合用药物须不影响本类药物疗效)。整个研究期间各治疗组联用药物种类一致，剂量可不同，联用药物剂量在试验期间不再调整。

1.1.4 结局指标报告结局主要为冠心舒通胶囊治疗有效率。按不同观察指标分为显效、有效和无效或加重。心绞痛治疗的疗效判定标准主要根据心绞痛、心电图、临床证候及硝酸甘油停减率的改善情况。疗效评定：(1)显效：心绞痛发作次数减少80%以上，心电图ST段下移明显改善；(2)有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油用量减少50%以上，心电图ST段下移明显≤0.02mV，T波由倒置变浅或低平；(3)无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油用量均未见减少。冠心病房颤疗效：⑴临床治愈：房颤症状基本消失；⑵显效：症状大部分消失，快速房颤作用缓解、心室率保持60～80次/min；⑶有效：症状减轻，快速房颤发作频率减少，心室率保持在80～100次/min；⑷无效：原有症状没有缓解，快速房颤发作的频率没有降低。

1.1.5 排除标准干预措施不是冠心舒通胶囊；重复发表文献；综述或专家评论、编辑意见、新药说明或新闻报道、征文启事、会议通知等；系统综述或Meta分析；非以上纳入标准中的文献类型。

1.2 检索策略以冠心舒通胶囊为检索词，检索时间范围为药品上市时间到2013年4月；语种为中英文。计算机检索MEDLINE(1966～2013)、中国生物医学文献数据库(CBMdisc，1978～2007)、中国学术期刊全文数据库(CNKI，1991～2013)、万方数据库(wanfang，1990～2013)据库。以冠心舒通胶囊为检索词，检索时间1991-2013年4月，检索CNKI数据库得到37项有关文献。万方数据库检索：检索得到3项临床相关研究，其中2篇与CNKI重复。综上共得到22篇临床对照研究。

检索Medline(Pubmed)数据库，得到2项相关研究，但均为动物研究，故本次分析未纳入。其它检索，追查已获全文的参考文献。

检索词中文检索词：冠心舒通胶囊。英文检索词：Guanxinshutong capsule。

1.3 文献筛选和资料提取由两名研究者独立筛选文献。首先阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准。而后进行文献质量评价、数据提取，并交叉核对，不同意见与第三方讨论解决。

使用自拟资料提取表提取资料，其主要内容包括：①试验的基本情况、两组病人的基线情况和疾病状况；②试验设计、研究时间和随访时间、治疗药物(措施)、结果测量指标、失访人数及其处理；③反应研究质量的指标。

1.4 方法学质量评价按照Cochrane系统评价员手册4.2.2 版推荐的质量评价标准，应用改良的Jadad量表评价纳入研究质量。

1.5 统计学分析使用metaanlyst3.13软件对本系统中2篇与CNKI重复。综上，最后共得到22篇临床对照研究。

22篇临床对照研究中，主要集中在对心绞痛、室性早搏、PCI术后心绞痛复发、心房颤动、阿尔茨海默症的效果评估，此外，对该药对血脂、血流变学、血压影响也有报道。检索Pubmed数据库，得到2项相关研究，但均为动物研究，故本次分析未纳入。

筛选出的22项临床研究中，共有11项研究关于冠心病心绞痛疗效评估研究可进入meta分析。另外的11项研究由于研究终点指标差别大、疾病种类不同无法纳入meta分析。

2.2 纳入研究的基本特征

2.2.1 纳入研究方法学质量评价临床随机对照研究评价关注的结局指标进行了重新描述，二分类变量采用RR及其95%CI为疗效分析统计量，检验水平为α=0.05。同质性资料采用固定效应模型分析，异质性资料采用随机效应模型。

表1 纳入meta分析的临床随机对照研究质量评价(改良Jadad量表)Tab1 Quality evaluation of random controlled clinical trial included in meta analysis (modified Jadad scale)

2 结果

2.1 文献检索结果以冠心舒通胶囊为检索词，在中国全文期刊数据库(CNKI库)，检索时间1991-2003年4月，得到37项有关文献，其中24项与临床有关，10篇动物研究文献，1篇综述，2篇与检测有关文献。24项临床研究中，3项研究无对照组。万方数据库检索：检索得到3项临床相关研究，其的质量评价结果见表1，各研究均无退出或失访。11项研究中，随机对照研究质量评价打分在0-3分之间，其中1项为0分，1项为1分，8项为2分，1项为3分，除1项研究外，其余属于低质量研究等级。多数研究提到随机但并未描述或描述不当，无一研究应用盲法；由于研究病例例数少，在退出病例描述评价中多项研究得分为1。

2.2.2 研究对象 11项研究共纳入冠心病心绞痛患者1708例，无退出、失访、中止治疗病例。研究人数最多432例、最少46例。冠心病心绞痛诊断标准见节1.1.2。

2.2.3 干预措施基线相似性包括年龄、性别、疾病严重程度及合并用药情况。试验组与对照组患者疾病、总人数及分组人数和用药情况如表2。

2.3 临床随机对照研究的疗效meta分析

2.3.1 冠心病心绞痛和急性冠脉综合征患者冠心舒通胶囊临床对照研究meta分析

(1)疗效指标为总有效率，试验组与对照组的相对危险度(RR)meta分析：

表4为临床研究数据提取表。表5为meta分析结果。

从表5中可看到，合并RR为1.189(95%CI:1.130-1.253)。异质性检验P值为0.219，I2=0.236，表明研究间为同质，计算时应用了固定效应模型合并。图1为合并的森林图。从图上可看到，治疗组与对照组相比，合并后的疗效指标有统计学意义，表明治疗组与对照组相比有效率高18.9%。图2为本次合并分析的漏斗图，从图上可见，本项分析不能排除发表偏倚。

如图1所示，冠心舒通药物组的治疗有效率是对照组药物的1.189倍(95%CI:1.130，1.253)。

表6为结局指标为率差(RD)的合并分析结果，从此结果为看到，观察组与对照组相比，治疗有效率之差为15.3%(95%CI:11.1%-19.5%)。

2.3.2 PCI术后心绞痛复发临床随机对照研究有2项研究是关于PCI术后用药的效果观察，分别为邱祥春和李权的研究，这两项研究由于终点指标不同无法进行合并分析。邱祥春的研究以心绞痛有效率比较，试验组对照组均用西药综合治疗，试验组加用冠心舒通胶囊，两组疗效相似，试验组在血脂异常治疗方面有优势。李权的研究以心绞痛发作与硝酸甘油用量评价治疗效果，用药组与对照组在发作次数与硝酸甘油用量上有差别。

表2 冠心舒通胶囊临床对照研究文献基本特征(11项纳入meta分析研究)Tab2 Characteristics of controlled clinical study of Guanxinshutong capsule (11 included in meta analysis)

表3 未纳入meta分析的冠心舒通胶囊临床对照研究文献特征*Tab3 Characteristics of excluded controlled clinical study of Guanxinshutong capsule

图1 冠心舒通胶囊临床对照研究Meta分析结果(RR)Fig1 Meta analysis of random controlled clinical study of Guanxinshutong (RR)

图2 冠心舒通胶囊临床对照研究Meta分析的漏斗图(RR)Fig2 Funnel plots of random controlled clinical study of Guanxinshutong (RR)

表4 冠心舒通胶囊11项临床随机对照研究Meta分析数据提取表(RR)Tab4 Data extraction table of 11 random controlled clinical study of Guanxinshutong (RR)

表5 冠心舒通胶囊11项临床随机对照研究Meta分析结果(RR)Tab5 Meta analysis of 11 random controlled clinical study of Guanxinshutong (RR)

表6 冠心舒通胶囊临床对照研究Meta分析结果(RD)Tab6 Meta analysis of random controlled clinical study of Guanxinshutong (RD)

表7 2项成组病例分析文献有效率合并分析数据提取表Tab 7 Data extraction table of two case control studies

表8 2项成组病例分析率合并分析数据分析结果Tab8 Pooled analysis of two case control studies

2.3.3 其它疾病临床对照研究效果应用于阿尔茨海默病(AD)的治疗研究只有一项，即郭宏伟的研究，研究观察患者MMSE评分、hs-crp等指标。两组患者治疗后MMSE评分间差异无统计学意义，均较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组血清hs-CRP、IL-6水平明显低于对照组，血清SOD水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。研究表明冠心舒通胶囊可用于治疗AD，并可改善患者中枢神经系统的炎症反应和氧化应激状态。

张春花在2012年发表的研究对室性早搏患者用药进行了对比研究，研究结果表明，两组用药疗效相当，冠心舒通胶囊组在心悸，胸闷，气短，头晕等症状的好转优于对照组P<0.05。冠心舒通胶囊对人体血象、肝功能等无明显不良反应。结论为冠心舒通胶囊和心律平胶囊对室性早搏的治疗均有效，两组的总有效率相仿，但心悸，胸闷，气短，头晕等症状方面冠心舒通胶囊优于心律平胶囊组。

此外有2项研究分别对心绞痛患者用药后的心率变化、血流及胆固醇、血浆纤维蛋白原情况进行了研究，结果表明心率变化有改善，血脂，血流与血胆固醇、血浆纤维蛋白原均有一定影响。

2.4 成组病例分析研究文献有效率合并文献中有2项为成组病例分析研究，即饶芳[22]和郭翠伟[23]的研究。对此两项研究进行率的合并分析，结果见表7、表8和图3。

图3 2项成组病例分析率合并分析结果Fig3 Pooled analysis of two case control studies

从图3中可看出，冠心舒通胶囊的治疗的有效率在成组病例分析中结果为92.8%(95%CI为0.838，0.970)。但成组病例分析结果可靠性有限。

2.5 不良反应情况 11项临床随机对照研究中，有6项报告了不良反应症状，1项报告无不良反应症状，其它4项研究未观察不良反应情况。

具体如下：王广川报道，观察组心绞痛患者2例出现纳差、上腹不适症状，对症应用保护胃黏膜治疗后好转。李国丽报道观察组(西药综合+冠心舒通胶囊)出现胃肠道不适1例，对照组出现头痛、胃肠道不适3例，未影响治疗。郭翠伟报道35例成组病例分析中发生胃部不适4例，剂量调整为每次2粒后，不适症状消失。王丽楠报道试验组出现恶心、胃肠道不适1例，减量后，胃肠道不良反应缓解，对照组治疗初期出现头痛、头胀88例，10d后症状自行缓解45例，停药后症状缓解43例；面部潮红18例，头晕23例，减量后均部分缓解，停药后消失。张爱军报道观察组有3例患者出现腹胀、恶心，对照组有2例出现轻微头痛、面红，经过对症处理，未影响治疗和观察。邱祥春报道两组药物对肝肾功能均无明显的毒副作用。李权报告两组用药未见明显不良反应，治疗后血尿常规、肝肾功能检查无显著变化。

3 讨论

从本研究检索到的文献中可见，目前冠心舒通胶囊疗效评价研究多为国内患者中进行，主要集中在对冠心病心绞痛、室性早搏、PCI术后心绞痛复发、心房颤动、阿尔茨海默症的效果评估，该药对血脂、血流变学、血压的影响也有研究报道；此外，有2篇动物实验研究的英文文献对治疗机制进行了探索。

3.1 纳入合并分析的研究的方法学质量 11项纳入合并的临床对照研究均为随机对照研究，但只有一篇文献提到应用了随机数字表，但无描述分组隐藏，其余均未描述具体随机方法和分配隐藏情况，亦无研究采用盲法。因此纳入研究存在选择性、实施性及测量性偏倚的中度或高度可能。总之，这些研究文献存在临床研究数量偏少，单个研究样本量小，研究设计不符合规范的问题。目前该药尚缺乏大样本规范临床对照研究证据。大多数研究样本量小，绝大多数研究未报告样本含量估算。对药物不良反应未进行详细和规范报道。纳入研究仅为中文公开发表文献，存在发表偏倚的可能性。

3.2 疗效分析和不良反应情况现有的研究结果表明冠心舒通胶囊对冠心病心绞痛的疗效情况：与对照药物相比，治疗有效率比对照药高出15.3%(95%CI：0.111，0.195)，是对照组的1.189倍(95%CI：1.130，1.253)。目前研究中对照药物多为西药综合、精制冠心胶囊、复方丹参滴丸等。有7项研究报告了不良反应情况，主要为消化道症状，保护用药或减量后好转，血尿常规、肝肾功能无明显毒副作用。从随机对照研究与成组病例分析研究的合并结果对比，不存在研究结论有差异的情况。

对于室性早搏、PCI术后心绞痛复发、心房颤动、阿尔茨海默症的效果评估，因目前仅有几篇文献的报道，研究文献少，又因各研究终点指标不一，无法合并，但现有报道支持该药有益的结论，但无法判断发表偏倚，有必要深入积累研究文献，得到更明确和可靠的结果。

此外，对该药对血脂、血流变学、血压影响也有研究报道，需对该药的治疗影响继续深入研究。

从不良反应情况来看，目前没有专门的针对不良反应的研究文献，报告的不良反应症状主要为消化道症状，并可缓解，未影响治疗。由于该药为蒙药，对该药的各类适用人群的疗效和不良反应的观察有必要进行长期的多中心的随访和分析，为指导临床用药提供更可靠的证据。

3.3 本系统评价的评价和对未来研究的启示从纳入研究可以看出，其研究质量和研究设计均存在一些问题。但符合纳入标准的同类研究较多，干预措施虽然各种各样，但均为临床常规用药，疗程、剂量各研究间对比组相似性高，各研究未存在明显临床异质性，因此可得出具有临床指导意义的结论。但多数研究样本量小，疗程短，缺乏观测CVD 事件等硬终点指标的研究。因此今后的临床研究应注意采用正确的随机方法、分配隐藏方案及盲法，以减少选择性、实施性、测量性、损耗性等各种偏倚；应开展大样本、多中心、以观察CVD事件等远期结局指标的RCT；规范报告不良反应。

4 研究结论

从本系统评价研究结果可看到，现有冠心舒通胶囊临床研究数量小，单个研究存在样本量小，研究设计不规范的问题。目前该药尚缺乏大样本规范临床对照研究。现有的研究结果表明冠心舒通胶囊对冠心病心绞痛的治疗与对照药物相比，治疗有效率比对照药高出15.3%(95%CI:0.111，0.195)，为对照组的1.189倍(95%CI:1.130，1.253)。少数患者有不良反应，主要为消化道症状，保护用药或减量后好转；血尿常规、肝肾功能无明显毒副作用。

在今后研究工作中，不仅需进一步规范临床研究、统一标准、筛选出效优方药并推广应用，而且应加大实验研究的力度，阐明蒙医药治疗心血管的药理作用及其机制。

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