多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐对帕金森病患者认知功能及抑郁情绪的影响

吕 田

多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐对帕金森病患者认知功能及抑郁情绪的影响

吕 田

目的 探讨多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐治疗帕金森病的临床疗效及对患者认知功能、抑郁情绪的影响。方法 选择我院收治的帕金森病患者为研究对象，随机分为观察组和对照组，观察组采用多巴丝肼和小剂量多奈哌齐联合治疗，对照组仅常规给予多巴丝肼治疗。在治疗12周后，对比分析两组患者的临床疗效、认知功能及抑郁情绪改善情况。结果 两组患者均顺利完成12周的治疗，两组患者显效率及总有效率差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者MMSE评分和MoCA评分均较治疗前明显升高(P<0.01)，而对照组患者MMSE评分和MoCA评分较治疗前明显降低(P<0.05)，观察组患者治疗后MMSE评分和MoCA评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)；两组患者HAMD评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，但观察组患者治疗后HAMD评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗期间两组不良反应发生率分别为16.7%和11.9%，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐不仅能有效改善帕金森病症状，而且对改善患者认知功能和抑郁情绪同样具有重要作用，且不良反应少，具有良好的安全性，值得临床推广。

多巴丝肼；多奈哌齐；帕金森病；认知功能；抑郁

0 引言

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，多发生于老年人，随着社会老龄化的加剧，其发病率有逐年上升趋势。帕金森病与认知功能障碍和抑郁情绪关系密切，常同时存在，单纯给予多巴丝肼治疗虽然能有效改善帕金森病症状，但对改善患者的认知功能和抑郁情绪往往效果不够理想。近年来，我院采用多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐治疗帕金森病，对改善患者认知功能障碍和抑郁情绪取得了较好的治疗效果。本研究采用多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐治疗帕金森病，并与同期常规采用多巴丝肼治疗的病例进行对照研究，探讨多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐治疗对帕金森病患者认知功能及抑郁情绪的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年6月至2012年6月我院门诊或住院治疗的84例帕金森病患者为研究对象，均签订知情同意书自愿参与本次研究，并已经我院伦理委员会批准。所有患者均符合全国锥体外系疾病讨论会制定的关于帕金森病的诊断标准，同时均伴有轻度的认知功能障碍及焦虑、抑郁、睡眠障碍等症状。入院时改良Webster量表评分为16～24分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分为18～26分，简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分为19～26分，蒙特利尔认知评定量表(MoCA)评分为17～25分。排除标准：(1)排除有老年学震颤或家族性震颤的患者；(2)排除有严重心、肝、肾等功能障碍的患者；(3)排除继发性帕金森病的患者；(4)排除精神疾病病史及严重语言、理解、阅读能力缺陷的患者。采用随机数字表法分为观察组和对照组各42例，观察组男22例，女20例，年龄56～78岁，平均(64.8±7.3)岁，病程10个月～10年，平均(4.6±3.2)年；文化程度：初中或以下14例，高中或中专20例，大专或以上8例。对照组男23例，女19例，年龄54～77岁，平均(64.2±7.6)岁，病程8个月～9年，平均(4.3±2.9)年；文化程度：初中或以下12例，高中或中专21例，大专或以上9例。两组患者在性别、年龄、病程、文化程度、认知功能、焦虑抑郁程度等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组给予多巴丝肼片，初始剂量为62.5 mg/次，2次/d，逐渐增加剂量至250 mg/次，3次/d。观察组在对照组治疗基础上加用小剂量盐酸多奈哌齐2.5 mg/次，1次/d。所有患者连续用药12周，同时进行心理治疗。

1.3 观察指标 于治疗12周后进行复查，对患者的临床疗效、认知功能、焦虑抑郁情绪、睡眠质量及药物不良反应发生情况进行评价，并于治疗每4周后进行血常规、肝肾功能的检查，在用药期间若出现严重不良反应，嘱患者立即来院就诊。

1.3.1 疗效评价 改良Webster量表包括上肢运动障碍、姿势、肌强直、上肢伴随动作、震颤、步态、起坐障碍、面部表情、语言、生活自理能力十大症状，根据严重程度将每个症状分为4个等级，由轻至重分别计为0～3分。治疗后根据改良Webster量表评分结果，对临床疗效进行评价。治疗后总分减少≥61%为显效，减少31%～60%为有效，减少11%～30%为稍好，减少<30%为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数。

1.3.2 认知功能评价 应用MMSE量表以及MoCA量表对患者的认知功能进行评价。MMSE量表包括时间向力、地点向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间7个方面内容，共30题，每回答正确1题计为1分，回答错误或不知道计为0分，总分<27分视为认知功能障碍(对于初中或以下学历患者<20分视为认知功能障碍)。MoCA量表包括视空间/执行能力、命名、记忆、注意力、语言、抽象能力、定向力7个方面内容，每个方面内容分为1～6分不等，总分为30分，总分≥26分为正常，<26分为认知功能障碍。

1.3.3 焦虑抑郁情绪评价 采用HAMD量表由精神科医师对患者的焦虑抑郁情绪进行评价，HAMD量表内容包括抑郁情绪、入睡困难、负罪感、全身症状等24个项目，包括5级评分项目(0～4分)和3级评分项目(0～2分)。最高分为76分，总分<8分为正常；总分在8～20分为可能有抑郁症；总分为20～35分为肯定有抑郁症；总分>35分为有严重抑郁症。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 两组患者均顺利完成12周的治疗，两组患者显效率及总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.060，P=0.807；χ2=0.068，P=0.794)，见表1。表明在常规多巴丝肼治疗基础上加用小剂量多奈哌齐并不影响帕金森病的临床治疗效果。

表1 两组临床疗效比较

2.2 认知功能 两组患者治疗前MMSE评分和MoCA评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，观察组患者MMSE评分和MoCA评分均较治疗前明显升高(P<0.01)，而对照组患者MMSE评分和MoCA评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者治疗后MMSE评分和MoCA评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表2。表明单纯应用多巴丝肼对改善患者认知功能疗效不佳，而加用小剂量多奈哌齐能明显提高患者的认知功能。

表2 两组患者治疗前后认知功能比较

注：与同组治疗前比较，(1)t=5.544，P=0.000；(2)t=4.643，P=0.000；(3)t=2.358，P=0.021；(4)t=2.209，P=0.030

2.3 抑郁情绪 两组患者治疗前HAMD评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，两组患者HAMD评分均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，但观察组患者治疗后HAMD评分明显低于对照组(P<0.01)，见表3。表明两组患者治疗后抑郁情绪均得到明显改善，但加用小剂量多奈哌齐后的改善效果更佳。

表3 两组患者治疗前后抑郁情绪比较

2.4 不良反应 治疗期间观察组有4例出现恶心、呕吐，腹泻2例，便秘1例，不良反应发生率为16.7%；对照组有5例出现恶心、呕吐，不良反应发生率为11.9%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.389，P=0.533)，且均自行缓解。治疗过程中均未发现肝肾功能损害病例。

3 讨论

认知功能障碍是帕金森病常见的临床表现之一，其发生率达35%～40%[1]，是一种介于正常认知功能和痴呆之间的过渡阶段[2]，其发病机制目前尚未完全明确。帕金森病合并轻度认知功能障碍，是导致痴呆发生的高危因素，特别是早期有执行功能及形象记忆损害与后期痴呆的发生密切相关[2]，严重影响患者的生活质量。另外，帕金森病患者的认知功能障碍与抑郁情绪常同时存在，且具有紧密的相关性。Costa等[3]对帕金森病患者抑郁症严重程度与认知功能的关系进行了相关研究，结果显示，在完成两项长时间口述情景记忆力任务、一项简要分析推理任务和三项执行能力任务方面，重度抑郁症患者的成绩要明显差于不伴有抑郁症的帕金森病患者，而有轻度抑郁症的患者在测试中的成绩介于两者之间，提示帕金森病患者认知功能的明显减退可能与额叶和皮质边缘区域的改变有关，而抑郁症的程度越重，对认知功能的影响就越大。梅俊华等[4]对帕金森病患者的认知功能障碍及抑郁的特点及关系进行了相关研究，结果发现，帕金森病患者抑郁症的严重程度与认知功能障碍成明显的正相关。所以，在常规治疗帕金森病的同时，及早对认知功能障碍进行干预，对有效改善患者认知功能和抑郁情绪具有重要意义。

多巴丝肼是一种复方制剂，由左旋多巴和苄丝肼组成。多巴胺是脑内的一种神经递质，帕金森病患者表现为脑基底神经节中多巴胺含量的明显不足。左旋多巴是多巴胺生物合成的中间产物，在芳香族L-氨基酸脱羧酶的作用下生成多巴胺[5]。多巴胺本身不能通过血脑屏障，而左旋多巴能顺利通过血脑屏障，参与合成多巴胺，而增加多巴胺水平。但左旋多巴在脑外以及大脑组织中发生快速脱羧反应生成多巴胺，使得大多数左旋多巴不能到达基底神经节，而外周产生的多巴胺常会引起不良反应[6]。左旋多巴与外周脱羧酶抑制剂苄丝肼同时给药即可达到抑制脑外组织中左旋多巴的脱羧反应这一目的。故多巴丝肼治疗帕金森病疗效可靠，且已广泛应用于帕金森病的治疗。但有临床试验显示，补充多巴胺制剂只能有限地改善帕金森病患者的认知功能[7]，所以对于伴有认知功能障碍的帕金森病患者，虽然能达到有效缓解帕金森病症状的目的，但对改善认知功能障碍往往效果不够理想。

帕金森病患者的认知功能障碍不仅与多巴胺递质不足有关，而且还与乙酰胆碱递质的降低有关[8]。乙酰胆碱与学习、记忆密切相关，其在脑内含量的降低往往会造成明显的智力障碍。帕金森病患者常伴有胆碱能通路的损伤，而导致额叶功能以及记忆力的损害，且其损害程度与年龄有关，年龄越大，损害越严重，这种上行性胆碱能通路的损伤，尤其是胆碱能神经元的缺失以及乙酰胆碱活性的降低可能是导致帕金森病患者额叶认知功能障碍的重要原因[2]。盐酸多奈哌齐是经FDA批准的一种以六氢吡啶为基本结构的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，其作用机制是有效抑制中枢神经系统中乙酰胆碱的降解，使神经细胞突出间隙部位乙酰胆碱的浓度增加，对认知障碍有明显的改善作用，而且也会改善视幻觉、错觉等神经精神症状[9]，从而发挥其改善帕金森病患者认知功能的作用。另外其具有高度的选择性，在使用中很少出现不良反应。但也有研究发现，胆碱酯酶抑制剂在使用过程中可能会加重帕金森病症状，尤其是震颤，使其临床应用受到了一定的限制[10]。

本研究中，观察组采用多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐的方法对伴有认知功能障碍和抑郁情绪的帕金森病患者进行治疗，结果显示，经过12周的治疗，观察组对帕金森病症状改善的显效率和总有效率均与对照组相当，表明在常规多巴丝肼治疗基础上，加用小剂量多奈哌齐对帕金森病症状影响不大，同样可以达到较为满意的临床疗效，解决了多奈哌齐治疗中可能加重帕金森病症状的弊端。在患者认知功能及抑郁情绪改善方面，观察组MMSE评分和MoCA评分均较治疗前明显升高(P<0.01)，且均明显高于对照组治疗后(P<0.01)；两组患者治疗后，HAMD评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，但观察组治疗后HAMD评分明显低于对照组(P<0.01)，体现了多奈哌齐在改善帕金森病患者认知功能方面的重要作用，也证明了加用小剂量多奈哌齐在改善帕金森病患者抑郁情绪方面的优势。另外，观察组加用小剂量多奈哌齐在治疗中出现恶心、呕吐4例，腹泻2例，便秘1例，不良反应发生率为16.7%，与对照组比较差异无统计学意义，且症状较轻，均能自行缓解，表明多奈哌齐在提高帕金森病患者认知功能、改善抑郁情绪的同时，并没有明显增加患者不良反应发生率，体现了其良好的安全性。

综上所述，多巴丝肼联合小剂量多奈哌齐不仅能有效改善帕金森病症状，而且对改善患者认知功能和抑郁情绪同样具有重要作用，且不良反应少，具有良好的安全性，值得临床推广。

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Influence of levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil on cognitive function and depression of Parkinson′s disease

LÜ Tian

(The People′s Hospital of Xinchang,Shaoxing 312500,China)

Objective To investigate the influence of levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil on cognitive function and depression of Parkinson′s disease.Methods The Parkinson′s patients of our hospital were chosen and randomly divided into observation group and control group,observation group was treated with levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil,control group was treated with conventional dose of levodopaand benserazide hydrochlo-ride.After 12 weeks′ treatment,the clinical curative effect,cognitive function and depression improvement of the two groups were compared.Results The patients of the two groups successfully completed 12 weeks treatment,the significant efficiency and total effective rate in both groups had no significant difference (P>0.05);MMSE score and MoCA score of observation group were significantly higher than those before treatment (P<0.01),while MMSE score and MoCA score of control group were significantly lower than those before treatment (P<0.05),MMSE score and MoCA score of observation group were significantly higher than those of the control group after treatment,the differences were significant (P<0.01);HAMD scores of the two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.01),but the HAMD score of observation group was significantly lower than that of the control group after treatment,the difference was significant (P<0.01);During the treatment,the adverse reaction rate of the two groups were 16.7% and 11.9% respectively,there was no significant difference (P>0.05).Conclusion Levodopaand benserazide hydrochlo-ride combined with small dose of donepezil not only can effectively improve the symptoms of Parkinson′s disease,but also improve the cognitive function and depression and has less adverse reactions,worthy of clinical promotion.

Levodopaand benserazide hydrochlo-ride;Donepezil;Parkinson′s disease;Cognitive function;Depression

2013-09-09

新昌县人民医院，绍兴 312500