2型糖尿病患者血清脂联素、肿瘤坏死因子-α水平变化及其临床意义

魏颖丽，叶 洁，陆安娜，周思薇，霍正浩

2型糖尿病患者血清脂联素、肿瘤坏死因子-α水平变化及其临床意义

魏颖丽1，叶 洁1，陆安娜1，周思薇1，霍正浩2

目的探讨2型糖尿病患者体重指数(body mass index,BMI)、胰岛素敏感指数(insulin sensibitity,SI )和血清脂联素、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平变化及其临床意义。方法采用放射免疫分析法(RIA)和酶联免疫吸附试验(ELISA)分别测定100例2型糖尿病组，101例正常对照组的空腹血清脂联素及TNF-α水平,同时测定BMI、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹血胰岛素(fasting insulin FINS)、胰岛素抵抗指数(Homa-IR)等相关指标。结果糖尿病组BMI、FBG、FINS、 Homa-IR均明显高于正常对照组(均P<0.05)，血清脂联素、SI均低于正常对照组(P<0.05)。血清TNF-α两组间无统计学意义(P>0.05)。单因素相关分析显示，血清脂联素与SI呈正相关(r=0.247,P<0.05)，与BMI呈负相关(相关系数为:r=-0.313，P<0.05)，与TNF-α无相关性。结论血清脂联素与肥胖、SI相关，与TNF-α无相关性，脂联素的增高可能是有益的。

脂联素；肿瘤坏死因子-α； 2 型糖尿病；胰岛素敏感指数

近年的研究表明，脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个十分活跃的内分泌器官[1]。脂肪组织分泌产生的一些细胞因子与肥胖和胰岛素抵抗，特别是与2型糖尿病的发病机制密切联系[2]。尤其脂肪细胞所分泌的调节因子，如脂联素、TNF-α等，越来越来受到人们的广泛关注。脂联素、TNF-α二者在结构上具有同源性，但是生物学效应却彼此相反。本研究通过观察 2型糖尿病患者中的脂联素与BMI、SI、TNF-α等相关因素的关系，旨在探讨脂联素、TNF-α等因素与2型糖尿病的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 2型糖尿病组共100例，男∶女为1∶0.6，平均(56.86±11.82)岁，来源于宁夏汉族人群中的2型糖尿病患者，病程1～15年，因需检测空腹胰岛素，所以入选患者均为口服药物降糖。2型糖尿病诊断标准依据1999年世界卫生组织糖尿病专家委员会制订标准。正常对照组共101例，男∶女为1∶0.7，平均(52.92土10.75)岁。FBG<5.6 mmol/L，三酰甘油<1.7 mmol/L，血压<135/90 mmHg，无冠心病及其他内分泌代谢病史，受试者均为汉族人，来自宁夏地区，彼此间无血缘关系。

1.2 样本采集 对所有研究对象询问病史并进行体格检查。测量身高、体重和血压。留取空腹静脉血5 ml，血糖、血脂的测定在取血后立即进行，其余血清置于-20 ℃冰箱保存。

1.3 方法 (1)BMI=体重/身高2 (kg/m2)；(2)FINS的测定采用放射免疫法(药盒购自中国原子能科学研究院同位素研究所)；(3)SI=1/FINS×FPG；(4)采用稳态模式评估法(HOMA)的胰岛素抵抗指数评价，计算公式为Homa-IR=Ln[(FINS×FPG)/22.5]；(5)血清TNF-α测定：采用放射免疫法，试剂盒购自中国原子能科学研究院同位素研究所；(6)血清脂联素测定：采取酶联免疫吸附法 (ELISA )测定, 试剂盒购自深圳依诺金生物科技有限公司。

2 结 果

2.1 一般情况比较 如表1所示，与正常对照组相比，2型糖尿病组的BMI、FBG、FINS、Homa-IR均大于前者(均P<0.05)。2型糖尿病组血清脂联素和SI均低于正常对照组(均P<0.05)。血清TNF-α两组间差异无统计学意义(P>0.05)。表2可见，女性血清脂联素水平高于同组男性，但差异无统计学意义，在糖尿病患者中超重肥胖者(BMI≥25 kg/m2) 血清脂联素水平明显低于同组非肥胖者BMI<25 kg/m2(F=5.54，P<0.05)，血清TNF-α水平在不同性别和肥胖因素下差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 脂联素与各种影响因素相关分析 所有观察对象中经调整性别、年龄和BMI等混杂因素后,偏相关分析显示：血清脂联素与SI呈正相关，与BMI呈负相关(相关系数分别为:r=0.247,r=-0.313，P<0.05)，与TNF-α无相关性。

表1 两组一般情况比较

注：与对照组比较，①P<0.05，②P<0.01

表2 不同性别、BMI之间脂联素、肿瘤坏死因子-α水平比较 ；mg/L)

注：与BMI≥25 kg/m2比较，①P<0.01

3 讨 论

肥胖引起的胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是2型糖尿病一个独立的危险因素,占有非常重要的地位,而脂肪代谢紊乱又是导致肥胖的主要原因。研究发现脂肪细胞所分泌的调节因子脂联素、TNF-α与肥胖和胰岛素抵抗，特别是与2型糖尿病的发病机制密切联系。脂联素是近年来新发现的，是由244个氨基酸残基组成，氨基末端包含有一个22Gly-X-Y重复序列的胶原蛋白区域，在胶原化区域的四个赖氨酸(Lys68，71，80，104)的羟基化和糖基化与脂联素的胰岛素增敏作用有密切关系[3]；在脂联素梭基末端球形区域:gAcrp30可以增加组织脂肪氧化 降低肝脏、肌肉细胞内TG含量。具有促进胰岛素介导的抑制肝糖输出的效应，通过增加组织脂肪氧化、降低餐后脂肪酸、三酰甘油水平和肝脏肌肉细胞内含量来增加胰岛素敏感性，降低IR。本研究结果表明，2型糖尿病组的BMI、FBG、FINS、Homa-IR均大于正常对照组，血清脂联素和SI则低于正常对照，再进一步分层中可看到在糖尿病患者中超重肥胖者(BMI≥25 kg/m2) 血清脂联素水平明显低于同组非肥胖者BMI<25 kg/m2，尽管女性血清脂联素水平高于同组男性，但差异无统计学意义；通过偏相关分析显示受肥胖因素影响，血清脂联素水平与胰岛素敏感指数(SI)呈正相关，BMI呈负相关，这与国内外的研究相吻合[4，5]：脂联素与胰岛素敏感性增强相关。因此，本研究认为2型糖尿病患者存在低脂联素血症，尤其是肥胖患者。而脂质代谢异常的改善，血清脂联素水平升高对糖尿病的积极防治有重要的作用，脂联素有望成为一种新的治疗糖尿病药物。

TNF-α在多种组织中表达，且在伴有IR的肥胖啮齿动物和人类肥胖者的脂肪组织中，TNF-α基因呈过度表达，TNF-α是一种有多种生物活性的细胞因子，促进脂肪分解，其过度表达可引起血浆游离脂肪酸水平增高，可直接抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性和GLUT4(脂肪细胞中主要的葡萄糖转运蛋白)活性，在脂肪细胞中诱发IR，继而引起糖尿病等多种代谢紊乱。细胞培养实验证明TNF-α与胰岛素抵抗有关；用中和抗体的方法阻止TNF-α的作用可改善动物胰岛素敏感性；剔除TNF-α或TNF-α受体基因可使某些肥胖动物的胰岛素敏感性增加均提示TNF-α浓度升高可能与肥胖相关的胰岛素抵抗有关。研究进一步发现脂联素gAcrp30[6]的三维结构与TNF-α的结构具有同源性，但是两者生物学效应彼此相反，脂联素可以抑制TNF-α诱导的细胞效应。Maeda等[7]对脂联素基因敲除小鼠( KO)进行研究中证实KO鼠中脂联素缺乏，抑制TNF-α减弱，使TNF-α浓度增高，二者共同作用可减少脂肪酸转运蛋白1(fatty acid transport protein-1 FATP-l )mRNA水平并抑制IRS-1介导的胰岛素信号传递，进而导致严重的饮食诱导的IR。并进一步发现在肥胖患者中，TNF-α含量的增加可以抑制脂肪细胞分泌脂联素，引发IR[8]。但在本研究相关数据可看到血清TNF-α在正常组和2型糖尿病组间差异无统计学意义。在不同性别和肥胖因素下血清TNF-α差异亦无统计学意义，且脂联素与TNF-α在2型糖尿病发病过程中无明显相关性。对此结果不排除由于不同地域遗传基础不尽相同的可能，还需要扩大样本量，对样本再分层做进一步分析。

[1] 李秀钧.脂肪组织是又一个新的内分泌器官[J].国外医学内分泌学分册，2002，22(3) :129-131.

[2] Ye J.Emerging role of adipose tissue hypoxiain obesity and insulin resistance[J].Int J Obes,2009,33(1):54-66.

[3] Ziemke F,Mantzoros C S.Adiponectin in insulin resistance: lessons from translational research[J]. Am J Clin Nutr,2010,91(1):258S-261S.

[4] Li S,Shin H J,Ding E L,etal. Adiponectin levels and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA,2009,302:179-188.

[5] 何 云，孙丽芳，贾金侠,等. 2型糖尿病合并冠心病患者血清脂联素水平测定及临床意义[J].检验医学, 2008,23(4):374-376.

[6] Fasshaner M,Klein J,Neurrann S,etal.Hormona regulation of adiponectin gene expression in 313-L1 Mipocytes[J]. Biochem Res Commun,2004, 290(3):1084-1089.

[7] Maeda N, Takahashi M, Funahashi T,etal. PPAR gamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin an adipose-derived protein[J]. Diabetes,2001，50(9):2094-2099.

[8] 李志刚，马康华.肿瘤坏死因子-α对脂肪细胞中脂联素表达的影响[J].临床心血管病杂志，2007，23(5)：361-364.

(2013-04-21收稿 2013-09-30修回)

(责任编辑 岳建华)

Relationshipbetweenserumadiponectin,tumornecrosisfactor-αlevelsandtype2diabetesmellitus

WEI Yingli1, YE Jie1, LU Anna1, ZHOU Siwei1, and HUO Zhenghao2.
1. Zhejiang Provincial Corp Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Hangzhou 310051,China; 2.Ningxia Medical University, Yingchuan 750004,China

ObjectiveTo study the relationship between serum adiponectin levels and tumor necrosis factor-α(TNF-α),body mass index(BMI), insulin sensitivity (SI )and some related factors, for clarifying the effects and mechanism of these factors in the ocourrence and development of type 2 diseases mellitus(DM).MethodsThe levels of adiponectin in 101 normal control subjects and 100 patients with type 2 DM were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA). The levels of TNF-α and fasting insulin(FINS) were measured by radioimmunoassay (RIA),fasting blood glucose (FBG)were measured by automatic biochemistry analyer,and their body height and weight were measured for BMI.ResultsThe BMI, levels of FBG, FINS, and insulin resistance(Homa-IR) were significantly higher in type 2 DM group than those in normal control group (P<0.01). The serum adiponectin levels and SI were significantly lower in type 2 DM group than in normal control group(P<0.01). There was no significant difference in the levels of TNF-αbetween type 2 DM group and normal control group(P>0.05). The serum adiponectin levels were positively correlated with SI(P<0.05), and negatively correlated with BMI (P<0.05), and did no correlate with TNF-α(P>0.05).ConclusionsThe serum adiponectin levels correlate with SI and BMI, and does no correlate with TNF-α. Adiponectin may play an important role in the occurrence of type 2 DM.

adiponectin; tumor necrosis factor-α;type 2 diabetes mellitus; insulin sensitivity

国家自然科学基金(No.30260045)；宁夏自治区自然科学基金(A4005)。

魏颖丽，硕士，副主任医师，E-mail：wyl.23@163.com

1. 310051杭州，武警浙江总队医院干部病房；2. 750004银川，宁夏医科大学

霍正浩,E-mail:houzhh@163.com

R587.1