围术期静注乌司他丁降低老年髋关节置换患者术后早期认知功能效果观察

张雪蓉， 张巧莲, 朱 钧， 秦建华

(1新疆维吾尔自治区人民医院麻醉科， 乌鲁木齐 830001; 2新疆医科大学学报编辑部, 乌鲁木齐 830011)

随着人口老龄化和医学技术的迅速发展，老年人手术的概率也日趋增加，伴随而来的老年患者术后认知功能障碍(Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD)发生率呈上升趋势，并受到医学界的广泛关注。目前对其确切发病机制尚不明确。诸多研究表明POCD的发生与围手术期血清炎性因子(如TNF-α、IL-6等)的大量释放有关，其通过多种途径导致中枢炎症反应增强，从而损害认知功能[1-2]。而老年人脑内胶质细胞数量增多，手术创伤性侵袭使外周免疫系统过度激活，使炎性细胞因子级联释放，脑内更易发生炎症反应，而且发生中枢性炎症反应的时间延长[3-4]。有研究发现乌司他丁对多种炎性因子具有调控作用，能拮抗TNF-α、IL-6等的释放[5]。本研究探讨围术期应用乌司他丁降低老年人髋关节置换术后早期POCD的效果，以及血浆TNF-α、IL-6水平与认知功能下降的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择新疆维吾尔自治区人民医院2012年6-12月择期行全髋关节置换术的骨科患者60例，其中男性29例，女性31例，美国麻醉医师协会分级(ASA) Ⅰ～Ⅱ级，心功能Ⅰ～Ⅱ级，体质量50～80 kg，年龄61～80岁。随机分为：乌司他丁组(U 组，术中静滴乌司他丁)和对照组(C 组，术中静滴等容量生理盐水)，每组30 例。两组患者性别、年龄、体质量及并存疾病比较均无统计学差异，具有可比性(P>0.05)，见表1。纳入标准：(1)术前未用过镇静剂、抗抑郁药物、抗胆碱能药、多巴胺等；(2)具有小学以上文化程度。排除标准：(1)既往有中枢神经系统疾病、酗酒、肝肾功能障碍；(2)有严重听力或者视力障碍、沟通障碍；(3)不愿意完成认知功能检查。本研究经本院伦理委员会批准，符合纳入标准患者均签署了麻醉及知情同意书。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 麻醉方法和监测

所有患者均在气管插管全麻下行手术治疗，麻醉前不给任何术前用药。所有患者入室后开放外周静脉，行桡动脉穿刺，常规监测心电图(ECG)、血压(BP)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)和PETCO2。U 组在麻醉诱导前将乌司他丁40万 U 溶入100 mL生理盐水中静滴，术后第1～3天继续乌司他丁20万 U 溶入100 mL生理盐水中静滴；C组给予等容量生理盐水静滴，均于20～30 min内静滴完毕。麻醉诱导：咪唑安定0.5 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、芬太尼6 μg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.15 mg/kg插管行机械通气；术中持续泵注瑞芬太尼和异丙酚，间断按需静注顺苯磺酸阿曲库铵维持肌松。调节呼吸频率及潮气量使PETCO2维持在35～45 mmHg。术中血压波动范围不超过基础值20%，不低于98%。术毕不予催醒剂，待患者达到拔管条件后拔管。拔管标准：能听从口头指令,能睁眼, 呼吸功能充分恢复,即潮气量>300 mL,呼吸频率10～25次/min;吸入室内空气时，SpO2>93%,血流动力学稳定,上呼吸道保护性反射完全恢复。1 h 后送回病房。术后行PCIA镇痛，配方为：曲马多 16 mg/kg+托烷司琼 5 mg+地塞米松 5 mg，用生理盐水稀释至100 mL，背景剂量 2 mL/h,冲击量 0.5 mL，锁定时间 15 min。

1.3 观察方法及指标

分别于手术前1天、手术后第1天进行简易智力状态检测评分(mini mental state examination，MMSE)，该检查就时间、地点、定向力、注意力、命名、计算力、语言记忆复述、图形描画能力等11个问题定量地评价其认知功能，最高得分30分，分值24～27分为轻度，19～23分为中度，0～18分为重度认知障碍。测试由经过专门培训的同一人完成。分别在麻醉诱导前(T0)、术后第1天(T1) 、术后第3天(T2)各时间点抽取静脉血，采用ELISA法检测血浆TNF-α、IL-6浓度。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组不同时点血浆TNF-α、IL-6 浓度比较

U组T1血浆TNF-α、IL-6浓度均较 T0明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；U组T2时基本达到T1时水平(P>0.05)，而C组T1、T2血浆TNF-α、IL-6水平均较T0明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且U组T1、T2血浆TNF-α、IL-6浓度升高幅度显著低于C组(P<0.05)，见表2。

表2两组患者不同时间点血浆TNF-α、IL-6浓度比较

指标组别T0T1T2TNF-αC组2.5±0.37.8±1.5*3.6±0.3*U组2.6±0.24.8±0.9*#2.7±0.5#IL-6C组24.6±1.778.6±23.1*34.7±12.4*U组22.4±8.845.4±9.7*#21.1±9.6#

注：与T0比较，*P<0.05； 与C组比较，#P<0.05。

2.2 两组术后POCD发生率和MMSE评分比较

U组术后POCD发生率为6.7%，明显低于 C 组(16.8%)；C 组术后MMSE评分较术前明显下降(P<0.05)，U 组术前术后MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，结果见表3。

表3两组术后POCD发生率和认知功能测试评分比较

组别术后POCD发生/例术后POCD发生率/%MMSE评分/分手术前1天术后第1天U 组26.726.22±2.2924.52±1.81#C 组516.826.74±2.4722.13±2.09*

注：与手术前1天比较，*P0.05； 与C组比较,#P<0.05。

2.3 术后MMSE 评分与血浆炎性细胞因子浓度的相关性分析

对术后认知功能测试评分与炎性细胞因子水平之间进行Pearson相关性分析，结果术后MMSE评分与TNF-α 、IL-6浓度呈显著正相关(r=0.527、0.453，P<0.05)。

3 讨论

术后认知功能障碍(POCD)是指患者麻醉手术后短期内出现的可逆性、波动性脑功能紊乱，常表现为意识、认知、定向、思维、睡眠的改变及记忆受损[6-7]。POCD可导致患者康复延迟，生活质量下降，医疗费用增加，而且其常常是术后其他并发症的早期症状，所以研究POCD具有重要的医学、社会和经济意义。有关POCD发病机制的研究发现高龄、手术创伤大小和类型是发生POCD的高危因素[8-9]。手术创伤的侵袭使血浆中促炎性细胞因子TNF-α、IL-6等过度表达，导致中枢炎症反应增强[1]，中枢炎症介质的增高可使老年人认知能力受损[10]。老年髋关节置换者并存基础疾病多，心肺储备功能有限，手术侵袭使机体处于高应激状态，炎症细胞过度激活，炎症因子过量释放，通过多种途径导致脑功能损害，从而影响认知功能。

乌司他丁是由男性尿液中分离纯化的一种有效的广谱胰蛋白酶抑制剂，属于人体内源性抑炎物质，它可以稳定溶酶体膜、清除氧自由基，对炎性介质的释放和表达具有调控作用[11]。已有动物实验结果显示乌司他丁可以减轻大鼠脑缺血再灌注后的神经细胞的凋亡，对学习记忆功能障碍有改善作用[12]。诸多临床研究表明，围术期应用乌司他丁可以抑制炎症介质过度释放，且对重要脏器具有保护功能[13]。

本研究采用在麻醉诱导前预先静注乌司他丁，旨在于机体受手术侵袭前乌司他丁就发挥抑制炎性因子的干预作用，减轻炎症病理生理过程。U 组T1、T2血浆TNF-α、IL-6浓度升高幅度明显低于对照组，提示预注乌司他丁发挥了炎症调节作用，使髋关节置换手术的炎性因子释放减少，炎症反应程度减轻。U 组术后POCD发生率为6.7% ，显著低于对照组16.7%(P<0.05)，提示乌司他丁能降低老年患者POCD的发生率，其机制可能是乌司他丁通过抑制因子的过度释放，清除氧自由基，减轻了脑缺血再灌注损伤和神经元凋亡，从而使脑损伤程度减轻，达到对脑组织的保护作用。本研究结果与陈小莉等[14]报道的乌司他丁具有改善麻醉手术患者术后认知功能的作用的结果一致。本研究将患者认知功能损伤与术后第1天TNF-α、IL-6水平进行Pearson相关性分析，结果显示呈显著正相关(P<0.05)，表明认知功能损伤与促炎性细胞因子TNF-α、IL-6的过度释放有密切关联。

综上所述，在老年髋关节置换围手术期中使用乌司他丁可减少术后TNF-a、IL-6细胞因子血清水平，减轻术后炎症反应，降低POCD的发生，有利于降低术后并发症和促进术后康复，值得在临床上推广应用。

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