Cu（I）催化合成六氢氮类杂卓衍生物反应机理的研究

张 林，张 明，李来才

（四川师范大学化学与材料科学学院，成都610066）

1 引 言

近年来，随着有机化学的高速发展以及人们对新型有机化合物的深入了解，发现芳杂环类化合物大量存在于天然有机分子中，并广泛应用于合成药物、日用化工用品、农药、高分子有机材料等领域.因此，对于这类化合物的研究一直是化学界的重要课题之一［1，2］.过渡金属催化C—C、C—O、C—N 等偶联反应具有高度选择性，反应条件温和及催化剂用量少等优点，已经成为当今合成芳杂环类化合物的重要途径.六氢氮杂卓衍生物多存在于核苷类抗生素和NK1／NK2拮抗剂等一些天然化合物和生物活性分子中，杂环类化合物具有多种药理活性［3-5］，尤其在药物研发中占有重要地位，用于治疗心脏病，副作用小且无耐药性［6，7］.单个C—N 键、C—O 键、C—C键偶联反应的反应机理，在近些年的研究中已经比较深入［8，9］，但是单一的催化剂在 “一锅法”反应中反应机理的研究目前报道很少.陈文明小组［10］研究的六氢氮杂卓系列化合物的合成引起了我们的兴趣.陈等人利用连续投料的 “一锅法”反应完成C—N 键、C—O 键偶联反应得到六氢氮杂卓系列化合物，反应如Scheme 1 所示.在这篇报道中，我们知道C—N 键、C—O 键偶联反应都有各自特有的反应环境，在第二步继续偶联时催化剂CuI起到一个什么样的作用，从反应分子中脱离出来还是在反应分子内继续催化；为什么先是C—N键偶联，随后才是C—O 键偶联等等.为了更深入的了解Cu—X催化芳基卤分子间的N-芳基化和O-芳基化反应特征，本文采用密度泛函理论对此反应微观机理进行研究，希望通过对其微观反应过程的解析和说明，为相关实验提供一些理论信息.

Scheme 1

2 计算方法

采用量子化学中的密度泛函理论［11，12］，在B3LYP／6-31+G （d）基组水平上 （C 采用赝势基组LANL2DZ，Br、I采用MIDIX 基组）对Cu（1）催化下对溴碘苯和六氢氮杂卓与苯酚三组份发生分子间的N-芳基化和O-芳基化反应过程中所有的反应物、中间体、过渡态和产物进行全参数优化.在相同基组下进行了频率计算，计算所得所有的过渡态有且只有唯一的虚频，通过内禀反应坐标 （IRC）计算和振动频率分析进一步验证了过渡态的合理性.在相同基组水平上运用自然键价轨道 （NBO）［13］分析方法分析了中间体、过渡态的轨道间相互作用，利用AIM2000 程序包［14］计算了相应的成键临界点 （BCP）电荷密度，分析了成键特征，通过振动分析得到零点能（ZPE）及其校正后的总能量.所有计算采用Gaussian 09程序完成［15］.

3 结果与讨论

Cu催化六氢氮杂卓系列化合物的反应历程如图1所示，IM1→IM5有两条可行反应通道IA和IB，中间体IM1可通过IA路径，先与反应物R2作用再脱掉HI分子得到中间体IM5，也可以按IB路径先脱去HI分子再与反应物R2作用得到中间体IM5；IM8→IM12也有两条可行反应通道IC和ID，中间体IM8可通过IC路径，先与产物P1 作用再脱掉HI分子得到中间体IM12，也可按ID路径先脱去HI分子再与产物P1作用得到中间体IM12.反应过程中所有反应物、中间体、过渡态以及产物的优化构型和结构参数的标注见图2，相关的反应能量如表1，反应能级示意图如图3.计算结果表明：所有中间体的力常数本征值为正，是反应势能面上的稳定点，所有过渡态都具有唯一的虚频.

3.1 IA反应通道机理分析

图1 六氢氮杂卓合成路线Fig.1 Detailed synthesis route of 2-Perhydroazepinone

表1 反应各驻点的能量E（a.u.），相对能量Erel（kJ·mol-1）Table 1 Energies E（a.u.），relative energies Erel（kJ·mol-1）

研究发现反应的第一步是催化剂CuI的Cu原子先与反应物R1的N 原子形成配位键，得到络合中间体IM1.计算发现R1 中C （1）-N、C（2）-N、N-H （1）键 长 分 别 为0.1374 nm、0.1464nm、0.1013nm，而在IM1中C （1）-N、C （2）-N、N-H （1）键长分别为0.1448nm、0.1507nm、0.1024nm，键长依次增加.在R1+CuI→IM1过程中，BCP电荷密度发生了相应的变化：C （1）-N 由0.3141a.u.减少到0.2756a.u.，C（2）-N由0.2574a.u.减少到0.2326a.u.，N-H （1）由0.3312a.u.减少到0.3273a.u..另外，IM1中的Cu-I键长比催化剂CuI中Cu-I键长增加了0.0015 nm，BCP电荷密度减少了0.0006a.u..上述数据说明催化剂CuI的Cu原子与R1中的N 原子形成配位键，对原来的七元环进行拉扯使得与N 原子相连接的两个C 原子之间均变长，而N-H （1）被削弱.从NBO 计算分析得知，中间体IM1中BD（σ）C （6）-N→LP＊ （6）Cu 二阶稳定化能E（2）为25.49kJ／mol，BD （1）N-H→LP＊ （6）Cu二阶稳定化能E （2）为30.56kJ／mol，表明它们之间存在轨道间相互作用.从能量表表1可以看出从催化剂CuI与R1 形成中间体IM1 后，能量降低了102.88kJ／mol，说明中间体IM1 易形成并稳定存在.在催化剂CuI成功吸附反应物R1后，继续吸附反应物R2中富电子I原子，计算发现中间体IM2 中Cu-N、Cu-O 键长分别为0.3210nm、0.2057nm，BCP 电荷密度分别为0.0122a.u.、0.0681a.u.，说明了IM2 中Cu 原子与R2 中I原子形成配位键导致Cu-N 键变弱，Cu-O键增强.IM2中C （3）-I（2）键长为0.2129 nm，比R2增长了0.0019nm，其BCP电荷密度由0.1603a.u.降低到0.1218a.u.，说明IM2中的Cu原子与R2中I原子形成了配位键导致C （3）-I（2）键变弱.从NBO 计算分析得知，中间体IM2中BD （σ）C （15）-I（19）→LP＊ （7）Cu二阶稳定化能为25.91kJ／mol，LP （5）Cu→BD＊ （1）C（15）–I（19）二阶稳定化能为7.49kJ／mol，表明它们之间存在轨道间相互作用.从能量表表1可以看出IM1和R2配位形成中间体IM2，能量升高了13.68kJ／mol，说明中间体IM2易形成并稳定存在，并在此过程完成了催化剂的整个吸附过程.催化剂CuI完成对R1和R2的活化络合之后，经过过渡态TS1形成中间体IM3，振动频率证实了过渡态TS1其虚频振动频率为74.2icm-1.在TS1中，Cu-O的键长由0.2057nm 增加到0.2259nm，其BCP电荷密度由0.0.0652a.u.降低0.0454a.u.；而Cu-N 键长则缩短为0.2055nm.过渡态TS1中Cu-OC（1）-N-H （1）之间的成环临界点 （RCP）电荷密度为0.0364a.u.，说明TS1是五元环状过渡态.从能量表表1可以看出IM2→TS1→IM3过程，反应所需活化能为110.48KJ／mol.中间体IM3经过渡态TS2脱HI分子形成中间体IM5，振动频率证实TS2虚频振动频率为467.3icm-1.从能量表表1数据可知，IM3→TS2→IM4→IM5过程的活化能为13.53KJ／mol，说明脱掉HI分子过程容易进行.

3.2 IB反应通道机理分析

图2 反应路径中各驻点的分子构型图Fig.2 Geometric parameters of the compounds in pathway（Bond length in nm，BCP（in brackets）in a.u.）

图3 路径中各驻点的能级图Fig.3 The diagram of relative energies along the channel

中间体IM1经过过渡态TS1a转化为中间体IM2a，通过计算证实了过渡态TS1a虚频的振动频率是513.5icm-1.在过渡态TS1a 中，N-H（1）键长为0.2017nm，比中间体IM1的0.1024 nm 增加了0.0993 nm，其BCP 电荷密度由0.3273a.u.减小到0；Cu-H （1）键长为0.1449 nm，比中间体IM1 的0.2474nm 缩短了0.1025 nm，其BCP电荷密度由0增加到0.1293a.u..以上构型数据充分表明IM1→TS1a→IM2a过程，N-H （1）键逐步断裂，而Cu-H （1）键逐步形成.在IM2a中，N-H （1）键长为0.3536nm，说明N-H （1）键已经完全断裂.从能量表表1数据可知，IM1→TS1a→IM2a 过程的活化能为193.68KJ／mol，活化能较高.中间体IM2a经过过渡态TS2a转化为中间体IM3a，通过计算证实了过渡态TS2a虚频的振动频率是316.5icm-1.在过渡态TS2a 中，Cu-H （1）的键长为0.2599 nm，比IM2a的0.1522nm 增加了0.1077nm，其BCP 电荷密度由0.1129a.u.减小到0；而I（1）-H （1）的键长为0.1653nm，比IM2a 的0.1962nm 缩短了0.0309nm，其BCP 电荷密度由0增加到0.1361a.u..以上构型数据充分表明IM2a→TS2a→IM3a过程，Cu-H （1）键逐步断裂，而I（1）-H （1）键逐步形成.在IM3a中，Cu-H （1）键长为0.3182nm，I（1）-H （1）键长为0.1649nm，说明Cu-H （1）键已经完全断裂，I（1）-H （1）已经形成.从能量表表1数据可知，IM2a→TS2a→IM3a过程的活化能为14.76 KJ／mol，反应活化能较低，该反应容易进行.中间体IM3a 进一步脱去一分子HI 形成中间体IM4a.在IM3a中，Cu-I（1）键长为0.2436nm，其BCP电荷密度为0.0721a.u..在IM4a中Cu-I（2）键长为0.1964nm，IM4a与反应物R2活化络合形成中间体IM5 后，Cu-I（2）键长增加到0.1993 nm，相应的BCP 电荷密度变化由0.0922a.u.减小到0.0874a.u..从能量表表1数据可知，IM4a+R2→IM5过程能量降低了114.52 KJ／mol，表明该反应容易进行.中间体IM5经过过渡态TS3转化为中间体IM6，过渡态TS3虚频的振动频率为76.6icm-1.从能量表1上也可以看出，从IM5 到TS3 所需要的活化能为23.27 kJ／mol，活化能较小，说明该反应很容易进行.中间体IM6经过过渡态TS4得到中间体IM7，过渡态TS4虚频振动频率为133.4icm-1.从能量表表1可知，IM6→TS4→IM7过程的活化能为125.84 kJ／mol，活化能较大，是整个反应的速控步骤.中间体IM7转化到产品P1是催化剂CuI从反应物上的裂解过程，表明是催化剂完成了一个催化单元，这步反应的活化能是81.47kJ／mol，裂解较容易进行.

3.3 IC反应通道机理分析

在此处催化剂CuI完成了N-C （3）的结合过程，接下来催化剂CuI继续进攻含有孤对电子的反应物R3上的O 原子形成中间体IM8.计算发现中间体R3 受CuI吸附作用与O 形成配位键，使C （5）-O （2）、O （2）-H （2）键长分别由R3的0.1373nm、0.0970nm 增加到0.1400nm、0.0971nm，相应的BCP 电荷密度由R3 中的0.2786a.u.、0.3543a.u. 降 低 至 0.2519au、0.3496a.u..Cu-I也由CuI中的0.2367nm 增加至0.2373nm.从NBO 计算分析得知，中间体IM8中成键轨道BD（σ）C-O 的占据数为1.9951e小于反应前占据数1.9954e；在中间体IM8中BD（σ）O （7）–H （10）→LP＊ （8）Cu的二阶稳定化 能E （2）为24.61kJ／mol，BD （σ）Cu-I（9）→LP＊ （8）Cu 的二阶稳定化能E （2）为16.74kJ／mol，表明它们之间存在轨道间相互作用.从能量表表1可以看出，CuI与R3的O 原子形成配位键得到IM8 后，能量降低了93.57kJ／mol，表明IM8易形成并稳定存在.

中间体IM9是中间体IM8中的Cu原子与产物P1中的Br原子形成的配体.从计算结果上看，IM9中Cu 与Br原子已经成键，键长为0.2358 nm，BCP 电荷密度为0.0664a.u.，而C-Br键则从产物P1中的0.1914nm 增长到0.1949nm.从NBO 计算分析得知，成键轨道BD （σ）C-Br的占据数为1.9837e小于反应前占据数1.9880e；BD（σ）C （11）–Br（14）→LP＊ （7）Cu的二阶稳定化能E （2）为27.92kJ／mol，LP （5）Cu→BD＊ （1）C （11）-Br（14）的二阶稳定化能E（2）为4.86kJ／mol，表明它们之间存在较强的轨道间相互作用.从能量表表1 可以看出，IM8 和产物P1配位形成中间体IM9，能量降低了31.62 kJ／mol，表明IM9易形成并稳定存在.然而从计算结果上看，IM8→IM9过程，Cu-O （2）键长从0.1986nm 增长到0.3581nm，BCP 电荷密度由0.0723a.u.降低到0.0040a.u..这是由于CuI吸附过程中形成的空间位租和化学键不同造成的，在IM8中，Cu原子进攻苯酚中O 原子，与O 原子的孤对电子形成配位键；吸附产物P1 时，Cu原子与产物P1中的Br原子形成配体，产生强于配位键的化学键.在催化剂CuI完成对中间体IM8和产物P1的活化络合形成中间体IM9之后，中间体IM9经过过渡态TS5转化为中间体IM10，过渡态TS5虚频振动频率为742.8icm-1，从能量变化上看，从中间体IM9转化到过渡态TS5能量升高了179.78kJ／mol，活化能较大，是整个反应的速控制步骤.中间体IM10经过过渡态TS6转化为复合物IM11，进一步脱去HI分子形成中间体IM12，计算得到过渡态TS6 虚频振动频率为477.2icm-1，IM10→TS6→IM11 的活化能为23.98KJ／mol，该能量较小，反应很容易进行.M11→IM12是脱掉HI分子的过程，脱掉HI分子后能量升高了38.31KJ／mol，该过程也是比较容易进行的.

3.4 ID反应通道机理分析

中间体IM8 经过过渡态TS5a 形成中间体IM9a，过渡态TS5a 虚频振动频率为676.6 icm-1.在过渡态TS5a中，O （2）-H （2）键长为0.1782nm，比IM8中增加了0.0811nm；Cu-H （2）键 长 为0.1478 nm，比IM8 中 缩 短 了0.1124nm.IM8→TS5a过程BCP电荷密度变化：O （2）-H （2）由0.3496a.u.减小到0，Cu-H（2）由0增加到0.1196a.u..以上构型数据说明，IM8→TS5a→IM9a过程，O （2）-H （2）键部分断裂，Cu-H （2）键逐步形成.从能量变化上看，IM8→TS5a的活化能为176.94KJ／mol，活化能较大，为整个反应的速控步骤，决定该反应的反应速率.中间体IM9a经过过渡态TS6a形成中间体IM10a，过渡态TS6a虚频振动频率为497.2 icm-1.IM9a→TS6a→IM10a 过程的活化能为11.21 KJ／mol，该能量较小，反应容易进行.IM10a脱掉一分子HI形成中间体IM11a，IM11a与产物P1活化络合生成中间体IM12，IM11a→IM12过程中，IM11a+P1→IM12 过程能量降低了176.94 KJ／mol，该反应容易进行.中间体IM12中的Cu原子继续进攻分子内的苯环，IM12通过过渡态TS7完成Cu对目标C （4）原子的络合得到中间体IM13，TS7的虚频振动频率为76.9 icm-1，IM12→TS7→IM13 过程，能量升高了18.51kJ／mol，进而转化到IM13 时能量降低了18.21kJ／mol，该反应容易进行.Cu原子对目标C （4）原子络合形成中间体IM13 后，中间体IM13又经过过渡态TS8形成中间体IM14，过渡态TS8 虚频振动频率为106.5icm-1.中间体IM13转化到过渡态TS8 能量升高了36.00kJ／mol，表明该反应是容易进行的.中间体IM14经过过渡态TS9转化成中间体IM15，IM14经过过渡态TS9转化到中间体IM15所需要的活化能为8.73 kJ／mol，能量比较小，说明反应比较容易进行.最后，从中间体IM15到产物P2是CuBr离去的过程.

由表1中能量数据可以看出，中间体IM1→中间体IM5有两条可行反应通道IA和IB，中间体IM8→中间体IM12 也有两条可行反应通道IC和ID.路径IA的速控步骤是IM6→TS4→IM7，活化能为126.34KJ／mol；路径IB的速控步骤为IM1→TS1a→IM2a，活化能为193.68KJ／mol；比较可知，路径IA活化能较低，是主要的反应通道.路径IC的速控步骤是IM9→TS5→IM10，活化能为179.78 KJ／mol；路径ID的速控步骤为IM8→TS5a→IM9a，活化能为176.94KJ／mol；比较可知，反应通道IC和ID反应控制步骤活化能相差不大，两条反应通道可同时进行.整个反应的反应历程为：CuI+R1+R2→IM2→TS1→IM3→TS2→IM4→IM5→TS3→IM6→TS4→IM7→P1→P1+IM8→IM9a→TS5a→IM10a→TS6a→IM11a→IM12→TS7→IM13→TS8→IM14→TS9→IM15→P2.整个反应的速控步骤为IM8→TS5a→IM9a，反应活化能为176.94kJ／mol.

为了更好地说明催化剂CuI在第二步反应的作用，我们研究了没有催化剂CuI该反应的反应过程如Scheme 2，反应中所有反应物、过渡态以及产物的优化构型和结构有关参数的标注见图1.过渡态TS10虚频振动频率为389.3icm-1，证实了该过渡态的存在.没有催化剂CuI的反应过程的反应活化能是199.01kJ／mol，比有催化剂CuI的最高反应活化能高22.07kJ／mol.

Scheme 2

4 结 论

本文采用密度泛函理论研究Cu催化的 “一锅法”合成六氢氮杂卓化合物反应的微观反应机理，优化所有反应物、中间体、过渡态和产物的几何构型，在相同条件下进行了频率计算，通过频率的正负值确定中间体和过渡态真实性.其反应的历程为：CuI+R1+R2→IM2→TS1→M3→TS2→IM4→IM5→TS3→IM6→TS4→IM7→P1→P1+IM8→IM9a→TS5a→IM10a→TS6a→IM11a→IM12→TS7→IM13→TS8→IM14→TS9→IM15→P2.整个反应的速控步骤为IM8→TS5a→IM9a，反应活化能为176.94kJ／mol.通过比较反应速控步骤有无Cu催化剂对反应活化能的影响，结果表明没有Cu （I）催化剂时，比有Cu（I）催化时的反应活化能升高了22.07kJ／mol，说明了Cu （I）催化剂促进了反应的进行，这与实验结果相一致.

［1］ Xu H J，Lin Q S，Lin Y C，et al.Recent progress in copper catalyzed carbon-hetero cross-coupling reactions［J］.Chinese J.Org.Chem.（有 机 化 学），2010，30（1）：9（in Chinese）

［2］ Xu L Y，Tao S J，Zhang X Z，et al.Synthesis and anti-proliferative activity ofβ-elemene derivatives of aromatic heterocycles［J］.Chinese J.Med.Chem.（中国药物化学杂志），2006，16（5）：277（in Chinese）

［3］ Hitoshi H，Miyuki F，Makiko D，et al.Synthesis and antimycobacterial activity of capuramycin analogues.Part 1：substitution of the azepan-2-one moiety of capuramycin［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13（17）：2829.

［4］ Marc G，Luigi La V，Robert M，et al.Dual neurokinin NK1／NK2 antagonists：N-［（R，R）-（E）-1-arylmethyl-3-（2-oxo-azepan-3-yl）carbamoyl］allyl-N-methyl-3，5-bis（trifluoromethyl）benzamides and 3-［N′-3，5-bis（trifluoromethyl）benzoyl-N-arylmethyl-N′-methylhydrazino］-N-［（R）-2-oxo-azepan-3-yl］propionamides［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，23（11）：3081.

［5］ Prakash O，Kumar A，Sadana A，et al.Study of the reaction of chalcone analogs of dehydroacetic acid and o-aminothiophenol：synthesis and structure of 1，5-benzothiazepines and 1，4-benzothiazines［J］.Tetrahedron，2005，61（27）：6642.

［6］ Taku N，Mohammed A，Matlib，et al.Effects of diltiazem，a calcium antagonist，on regional myocardial function and mitochondria after brief coronary occlusion［J］.J.Mol.Cell.Cardiol.，1980，12（1）：29.

［7］ Jitender B B，Kuldip D U，Atul T M，et al.Synthesis，biological activity and QSAR studies of some heterocyclic compounds［J］.Eur.J.Med.Chem.，2008，43（11）：2279.

［8］ Wang Y F，Zeng J H，Cui X R.Recent progress in copper-catalyzed C-N coupling reactions［J］.Chinese J.Org.Chem.（有机化学），2010，30（2）：181（in Chinese）

［9］ Wang D P，Zhang X D，Liang Y，et al.Recent progress in the palladium-catalyzed stille cross-coupling reactions［J］.Chinese J.Org.Chem.（有机化学），2006，26（1）：19（in Chinese）

［10］ Chen W M，Li J J，Feng C，et al.Copper-catalyzed one-pet multicomponent coupling reaction of phenols，amides and 4-bromphenyl iodide ［J］.Org.lett.，2008，10（20）：4565.

［11］ Kohn W，Sham L J.Self-consistent equations including exchange and correlation effects ［J］.Phys.Rev.，1965，140：A1133.

［12］ Hariharan P C，Pople J A.The influence of polarization functions on molecular orbital hydrogenation energies［J］.Theor.Chim.Acta，1973，28（3）：213.

［13］ Pople J A，Gill P M W，Johnson B G.Kohn-Sham density-functional theory within a finite basis set［J］.Chem.Phys.Lett.，1992，199（6）：557.

［14］ Slater J C.Quantum theory of molecules and solids：the self-consistent field for molecules and solids［M］.New York：McGraw Hill Press，1974.

［15］ Frisch M J，Trucks G W，Schlegel H B，et al.Gaussian 09，Rev A 02.Wallingford CT：Gaussian，Inc.，2009.