4-甲基哌嗪乙酰肼并芳香醛类希夫碱的合成与表征

周惠良，钟 波

（宁夏大学化学化工学院，宁夏银川 750021）

希夫碱类化合物因其特殊的结构而具有独特的生物活性、强的配位能力及其催化活性，在医药，化学分析及功能材料等方面应用广泛[1]。由于酰肼类化合物在抗肿瘤方面具有一定的优势[2]，因此，酰肼类化合物是一种潜在的抗肿瘤药物[3]。4-甲基哌嗪乙酰肼是合成药物硝呋哌酮的重要中间体，为了进一步探索哌嗪类化合物的生物活性，将4-甲基哌嗪乙酰肼引入到希夫碱类化合物中，以期实现活性的叠加，探索生物活性更好的新型化合物。李寒清等人采用微波法合成了一系列哌嗪类希夫碱化合物[4，5]，与传统方法[6-11]相比，虽然产率较高，但是后续处理麻烦，难以实现大规模制备。因此，在系统研究哌嗪体系工作的基础上，以4-甲基哌嗪乙酰肼与芳香醛为原料采用传统方法设计合成了10种芳香醛类希夫碱，其中几种化合物鲜见文献报道。其结构通过元素分析、IR和1HNMR确证。并分别从反应温度，时间等方面对其反应条件进行探讨。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪（上海精科实业有限公司）；PE2400型元素自动分析仪（美国Perkin Elmer公司）；FT IR-8400S型傅里叶红外光谱仪（KBr压片）（日本岛津）；Bruker-2AR300型超导核磁共振仪（CDCl3作溶剂，TMS为内标），瑞士Bruker公司。

4-甲基哌嗪乙酰肼参照文献合成，其总收率为59.7%。其余所用试剂均为分析纯；液体醛用前重蒸。

1.2 1的合成

在50 mL圆底烧瓶中加入4-甲基哌嗪乙酰肼0.1 mol，芳香醛 0.1 mol（对苯二甲醛 0.05 mol）和无水乙醇20 mL（作溶剂），加热回流一定时间后静置冷却，慢慢析出大量沉淀，过滤，干燥，得粗产品，1a～1g用无水乙醇进行重结晶，1h用甲醇进行重结晶，1i、1j用乙酸、乙醇混合溶剂重结晶。

2 结果与讨论

2.1 1a～1j的试验数据及表征数据

1a～1j的实验数据（见表1），元素分析和IR数据（见表2），1HNMR数据（见表3）。

从1HNMR谱图可以看出，-NH2峰消失，苯环上的取代基对N=CH上的活泼H有较大的影响当苯环上连有吸电子基团时，它们的化学位移向低场方向移动；当苯环上有推电子基团时，它们的化学位移向高场方向移动，这是由于它们与苯环的电子效应尤其是共轭或超共轭效应引起的。在IR谱图中，1 600 cm-1附近为νC=N吸收，1 240 cm-1附近为νN-N=C吸收。

2.2 反应条件的优化

由于合成1a～1j的反应条件相似，现以1b，1f的合成为例，分别探讨了反应温度、反应时间、投料比对收率的影响。

表1 1a～1j的实验数据

表2 1a～1j的元素分析和IR数据

表3 1a～1j的1H NMR数据

2.2.1 反应温度对收率的影响 固定4-甲基哌嗪乙酰肼与芳香醛的投料摩尔比为1∶1，以无水乙醇作溶剂，分别在不同的温度下反应，考察温度对反应收率的影响，结果（见表4）。由表4可知，最佳反应温度为回流温度。此时溶剂已经处于回流状态，反应物接触充分，收率最高。

表4 反应温度对收率的影响

2.2.2 反应时间对收率的影响 固定4-甲基哌嗪乙酰肼与芳香醛的投料比为1∶1，反应温度为回流温度，以无水乙醇作溶剂，改变反应时间，考察时间对反应收率的影响，结果（见表5）。

表5 反应时间对收率的影响

从表5看出，当投料比为1∶1时，反应温度为回流温度时，1b和1f均在反应时间为2 h时，收率最高。如果反应时间短，反应未完全转化，收率较低，反应时间过长，对产物收率影响不大。

2.2.3 投料比对收率的影响 以无水乙醇作溶剂，固定反应时间为2 h，反应温度为回流温度，改变4-甲基哌嗪乙酰肼与芳香醛的投料摩尔比，考察投料比对反应收率的影响，结果（见表6）。

从表6显示，投料摩尔比对反应收率有显著的影响，摩尔比为1∶1时，收率最高。投料比低于1∶1时，收率较低；高于1∶1时，收率稍有提高，但会造成药品的大量浪费，得不偿失。

表6 投料比对收率的影响

3 结论

（1）以无水乙醇为溶剂，在n（4-甲基哌嗪乙酰肼）∶n（芳香醛）=1∶1（摩尔比）（对苯二甲醛取 2∶1）、反应温度为回流温度的条件下，合成了10种4-甲基哌嗪乙酰肼并芳香醛类希夫碱，收率达70.8%～91.4%。

（2）通过对化合物进行元素分析以及IR、1HNMR谱图的分析，证实了化合物的结构和合成方法的可靠。

（3）此反应具有步骤少，反应条件温和，操作简单，产品纯度高等特点，具有良好的实际应用前景。

[1]黄在银，屈松生，冯英，等.希夫碱配合物对大肠杆菌代谢抑制的热化学研究[J］.武汉大学学报（自然科学版），1998，44（2）:187-189.

[2]李根容，李志良，张巧霞，等.抗肿瘤潜在药物酰肼类铂配合物合成路线简介[J］.广东化工，2005，32（1）:67-69.

[3]解庆范，施俊芳，范雪锦，等.异烟酰肼缩水杨醛Schiff碱及其铜（Ⅱ）配合物的合成及表征[J］.化学研究，2007，18（1）:16-18.

[4]李清寒，赵志刚，杨学军.具有生物活性的哌嗪乙酰胺化合物的微波合成及表征[J］.西南民族大学学报，2008，34（3）:526-529.

[5]李清寒，李杰，赵志刚.芳香醛（酮）羧氨基硫脲的微波合成及其抗菌活性的研究[J］.化学试剂，2007，29（12）:742-744.

[6]杨树平.双对二甲氨基苯甲醛缩二胺类希夫碱标称及抗菌活性[J］.内蒙古医学院学报，2001，（2）:101-103.

[7]林伟忠.一种新希夫碱的合成[J］.广东化工，2006，33（7）:26-27.

[8]赵庆山，周惠良，毛菊林，等.4-氨基-1，2，4-三氮唑并芳香醛类希夫碱的合成与表征[J］. 化学世界，2008，49（12）:738-740.

[9]李德江，孙碧海，李斌.双Schiff碱的合成与表征[J］.合成化学，2003，11（1）:4-5.

[10]Occhipinti G，Jensen V R，et al.J Org Chem[J］.2007，72（9）:3561-3564.

[11]何水样，陈军利，杨锐，等.水杨醛水杨酰胺及其稀土配合物的合成、波谱研究及生物活性[J］.有机化学，2003，23（12）:1387-1392.