吲哚青绿介导的光栓塞治疗黄斑中心凹下脉络膜新生血管△

魏菁 黄厚斌

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是仅次于糖尿病的第2位致盲眼病，AMD致盲的主要原因是视网膜黄斑中心凹下脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的形成。除此之外，尚有多种疾病会导致CNV形成，如高度近视、脉络膜炎症、血管样条纹等，CNV已成为眼底病患者最终致盲的根本病理因素之首。激光是治疗眼底病的主要手段之一，但传统激光由于会对视网膜脉络膜造成损伤，因此只能用于治疗黄斑中心凹外CNV。目前，治疗黄斑中心凹下CNV的方法包括光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)[1]、玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物[2]、经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)[3]、手术切除新生血管膜[4]等。现在较普遍采用的PDT和抗VEGF治疗等疗法价格昂贵，而且疗效仍然有限，对于我国绝大多数人群和医院而言，PDT和抗VEGF治疗会加重经济负担。我们采用吲哚青绿介导的光栓塞(indocyanine green-mediated photothrombosis，IMP)治疗黄斑中心凹下CNV，观察其治疗效果，旨在寻求一种更经济有效的替代治疗方法，尤其是对于基层医院。

1 资料与方法

1.1临床资料与分组选择2006年1月至2012年12月于我院眼底病门诊就诊的黄斑中心凹下CNV患者360例(432眼)，其中特发性CNV(idiopathic CNV，I-CNV) 125例(125眼)，年龄(32.5±5.2)岁，湿性AMD伴发的黄斑中心凹下CNV(AMD with subfoveal CNV，A-CNV)235例(307眼)，年龄(67.3±10.4)岁。2类患者分别随机分为5组，第1组行PDT治疗(PDT组)，其中I-CNV 26例(26眼)，A-CNV 47例(65眼)；第2组行TTT治疗(TTT组)，其中I-CNV 25例(25眼)，A-CNV 44例(56眼)；第3组行IMP治疗(IMP组)，其中I-CNV 23例(23眼)，A-CNV 46例(62眼)；第4组行IMP联合玻璃体内注射曲安奈德(intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA)治疗(IMP+IVTA组)，其中I-CNV 24例(24眼)，A-CNV 43例(53眼)；第5组为单纯辅助治疗对照组，其中I-CNV 27例(27眼)，A-CNV 55例(71眼)。对于双眼患病的患者依上述方法每眼单独入组。黄斑中心凹下CNV的纳入标准：荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)检查证实位于黄斑中心凹500 μm内或累及该区域的典型CNV。排除标准：有活动性视网膜前或玻璃体出血遮蔽黄斑。

1.2治疗方法PDT方法：参照文献[5]介绍的标准剂量和标准方法。根据患者的体表面积，静脉注入6 mg·m-2维替泊芬(Visudyne 诺华，中国)，10 min 内注射完毕，开始注射药物后15 min，689 nm半导体激光覆盖全部病灶83 s，辐照度为600 mW·cm-2，能量强度为50 J·cm-2。照射光斑直径为CNV范围最大直径，治疗后48 h内避免光线照射。

TTT治疗方法[6]：采用IRIS的810 nm激光治疗仪，根据FFA结果显示的CNV病变范围选择不同的光斑直径及能量，按照TTT治疗的规定固定为每点60 s，光斑直径1.2～3.0 mm，以光斑能覆盖FFA所显示CNV范围为宜。能量随患者FFA显示的病变范围及光斑大小进行调整，一般在100～800 mW内。若治疗因故中断，只需要完成剩余治疗时间的治疗即可。超过3 mm 的病变采用1～5个光斑覆盖中心。治疗中勿对眼底接触镜施加压力，避免光束散射及改变脉络膜的灌注。

IMP治疗方法：将吲哚青绿(indocyanine green，ICG)粉末用注射用水溶解后(浓度为25 mg·mL-1)平均分成2半，第一半迅速经肘静脉注入，然后用5 mL生理盐水冲洗，30 min后注入另一半ICG，继之以5 mL生理盐水冲洗，从第2次注入ICG起120 s，用810 nm的激光照射CNV 100 s，激光能量根据病变性质确定(能量3.0 W·cm-2)，光斑较CNV的最大直径大1000 μm左右[7-8]。

IVTA治疗方法：在IMP治疗后立即进行，操作在眼科门诊手术室完成。消毒铺巾后，用稀释的安尔碘Ⅲ及妥布霉素生理盐水冲洗结膜囊，颞下方角膜缘后4.0 mm穿刺(无晶状体眼或人工晶状体眼为3.5 mm)，注入曲安奈德40 mg·mL-1，氧氟沙星眼膏涂眼，单眼遮盖，术后滴抗生素眼液3 d，并连续复查3 d，进行裂隙灯、眼压检查，除外眼内炎发生。

1.3检测指标360例患者均同时给予叶黄素、甲钴胺进行辅助药物治疗。每例患者均签署知情同意书，在治疗前及治疗后1周、6周、12周、24周均行眼科常规检查(包括裂隙灯检查、眼压、最佳矫正视力)、眼底照相、光学相干断层扫描(optical coherent tomography，OCT)、FFA、吲哚青绿血管造影(indocya-nine green angiography，ICGA)等检查。视力检查采用Snellen视力表(换算成logMAR视力进行统计)，观察CNV的消退情况、视力变化等，比较各种治疗方法的疗效。1 a后每半年复查一次，如果患者自觉有不适，则随时就诊。

1.4统计学方法用SPSS 19.0统计学软件对数据进行卡方检验、方差分析等，组间两两比较方差齐者用Bonferroni检验，方差不齐者用Tamhane’s T2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者经过3个月～5 a的随访，其中I-CNV为(0.6±0.50)a，A-CNV为(2.1±2.8)a，各组CNV均大部分消退或瘢痕化，病情稳定(图1)。

2.1各组患者的治疗次数各组I-CNV患者的治疗次数见表1，经方差分析，各组治疗次数整体差异无统计学意义(F=6.968，P>0.05)。各组A-CNV患者的治疗次数见表2，经方差分析，各组治疗次数整体差异有统计学意义(F=15.593，P<0.05)；两两比较结果显示，IMP组和IMP+IVTA组的治疗次数要少于其余各组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，但IMP组和IMP+IVTA组之间差异无统计学意义(均为P>0.05)。

Figure 1 An A-CNV patient treated by IMP.A:Fundus color photograph of the first visit.The lesion of CNV was located temporal to macular area.The macula fovea was involved with dot hemorrhage;B:Fundus color photograph of the patient one year after IMP.The CNV lesion reduced;C,D:The fundus photographs under FFA and ICGA of the first visit.The size of CNV lesion was about 1 DD with fluorescein leakage;E,F:The FFA and ICGA photographs of the patient one year after IMP showed that the fluorescein leakage and lesion size were reduced 1例IMP治疗的A-CNV患者。A：初诊时患者眼底图，可见CNV病变位于黄斑颞上方，累及黄斑，散在出血；B：IMP治疗1 a后复查眼底图，可见CNV病灶明显减小；C、D：初诊时患者眼底FFA和ICGA图，可见CNV病灶大小约1 DD，荧光渗漏明显；E、F：IMP治疗1 a后复查FFA和ICGA图，可见荧光渗漏减轻，病灶缩小

表1 I-CNV患者治疗次数

2.2各组患者视力恢复情况视力结果是以最后一次随访时的记录为依据，将治疗前后视力的变化情况进行方差分析(表3-表4)。结果表明，对于I-CNV，各组视力变化整体比较差异无统计学意义(F=3.91，P>0.05)；对于A-CNV，各组视力变化整体比较差异有统计学意义(F=11.48，P<0.05)。组间两两比较显示，各治疗组均好于对照组；组间两两比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。其中PDT组较其余各组可获得最好的视力效果(均为P<0.01)；IMP组和IMP+IVTA组的疗效次之，不如PDT组(P<0.05)；TTT治疗组与其余各组比较，治疗效果最差(P<0.05)。

表2 A-CNV患者治疗次数

表3 I-CNV患者视力恢复情况

表4 A-CNV患者视力恢复情况

3 讨论

目前，PDT治疗黄斑中心凹下CNV采用维替泊芬作为光敏剂[1]，价格昂贵(每支光敏剂价格约 16 000 元)，而且仅瑞士一家药厂生产，药物不容易购得，通常需3～5次治疗，即便如此，CNV的消退也不乐观，视力预后不理想。目前常用的抗VEGF药物有雷珠单抗(Ranibizumab)[2]，每支价格约1万元，需反复注射，平均每年需注射8.5次。TTT治疗单纯采用810 nm激光照射，对中心凹下CNV的消退作用有限[3]，疗效不确切，但价格便宜，每次治疗仅需几百元。

ICG作为造影剂用于观察脉络膜视网膜的血液循环已有40余年的历史。它也被用来体外破坏结肠癌细胞，其机理是ICG被特定激光照射后光活化，产生单线态氧，随后形成脂质过氧化物[7]，是一种大分子光敏物质，具有染料增强的光凝固作用[9]，能选择性地滞留于血管内，具有低皮肤光毒性、高组织靶向性、快速生物清除等特性，经济且易于给药，最大吸收峰在805 nm，与TTT激光的810 nm极为接近[10]。利用ICG作为光敏剂样物质、采用810 nm激光照射进行治疗的方法称为IMP[11]，因为ICG的光敏治疗机制有别于PDT，称为光栓塞，具有很强的组织穿透性。IMP始于巴西圣保罗联邦大学Paulista医学院[12-13]，随后其周边国家也开始对此工作进行探讨[7]，国内文献报道很少，仅见IMP治疗I-CNV和局限性脉络膜血管瘤的少量报道[14]，IMP治疗湿性AMD的研究尚未见报道。

IMP治疗效应来自病变区摄取的ICG与激光产生光化学反应，血管内皮细胞结合ICG经激光照射后在管腔内形成微血栓，而在治疗区的正常组织不会出现血管损害，不会造成视网膜损伤，对视功能损害很小[8，13]。IMP作用的具体机制是产热或者单线态氧产生[7，13]。近年来，IMP应用越来越广泛，包括治疗其他原因导致的CNV[15]、中心性浆液性脉络膜视网膜病变[16]、特发性黄斑旁毛细血管扩张[17]、脉络膜转移癌[18]、视网膜血管瘤[19]等。IMP的缺点是无法确定治疗终点，因此不能进行个体化治疗，对于一些敏感患者可能造成较广泛甚至严重的RPE和脉络膜损害[16]，有研究表明7500 mW·cm-2照射60 s治疗隐匿性中心凹下CNV是安全的[8]。

本研究结果表明，对于I-CNV患者，各组治疗效果差异不大，究其原因可能是这些患者比较年轻，激光治疗容易形成较明显的脉络膜视网膜瘢痕，即使CNV消退，所形成的瘢痕也会对视力造成较大影响，对于这类患者，抗VEGF治疗可能是更好的选择。张鹏等[14]采用IMP治疗I-CNV，发现73%视力提高，这与病例的选择不同有关，他们选择的病例中77%为黄斑中心凹下或中心凹旁CNV，因此视力改善较好，而我们选择的病例均为中心凹下CNV，因此视力提高有限。IMP+IVTA治疗对于A-AMD患者，可降低治疗次数，这可能是因为曲安奈德抑制了AMD病灶中的炎症反应，文献报道炎症反应在AMD的发病中起重要作用[20]。对于湿性AMD患者，各种治疗均对视力预后有积极作用，尤以PDT明显，这可能是由于维替泊芬比ICG的光敏效率更高、光化学反应损伤更小，但是PDT的治疗费用要高得多。

相比之下，IMP是一种更为经济有效的替代治疗方法，非常符合中国的国情，特别是在基层医院适合推广应用。而且，它所使用的810 nm激光，还可以进行透巩膜睫状体光凝、TTT治疗等。对于IMP治疗无效或者反复复发的患者，还可以继续使用其他方法治疗，比如选用抗VEGF药物等。

1 Bressler NM，Bressler SB.Photodynamic therapy with verteporfin(Visudyne)：impact on ophthalmology and visual sciences[J].InvestOphthalmolVisSci，2000，41(3)：624-628.

2 Heier JS，Antoszyk AN，Pavan PR，Leff SR，Rosenfeld PJ，Ciulla TA，etal.Ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration：a phase I/II multicenter，controlled，multidose study[J].Ophthalmology，2006，113(4)：633.

3 Newsom RS，McAlister JC，Saeed M，McHugh JD.Transpupillary thermotherapy(TTT) for the treatment of choroidal neovascularisation[J].BrJOphthalmol，2001，85(2)：173-178.

4 Gabel-Pfisterer A，Laue J，Heimann H，Jandeck C，Kellner U，Bornfeld N，etal.Long-term results after surgical extraction of subfoveal choroidal neovascular membranes with and without haemorrhage in age-related macular degeneration[J].GraefesArchClinExpOphthalmol，2004，242(4)：350-354.

5 王永波，石安娜，刘维锋，石浔，金昱.光动力疗法治疗渗出性年龄相关性黄斑变性[J].眼科新进展，2012，32(1)：68-70.

6 熊毅，杨蕾，秦洁，赵婕，丁琦，忽俊，等.经瞳孔温热疗法治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的疗效观察[J].眼科新进展，2008，28(4)：304-305.

7 Arevalo JF，Garcia RA，Mendoza AJ.Indocyanine green-mediated photothrombosis with intravitreal triamcinolone acetonide for subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration[J].GraefesArchClinExpOphthalmol，2005，243(11)：1180-1185.

8 Costa RA，Farah ME，Cardillo JA，Belfort R Jr.Photodynamic therapy with indocyanine green for occult subfoveal choroidal neovascularization caused by age-related macular degeneration[J].CurrEyeRes，2001，23(4)：271-275.

9 Reichel E，Berrocal AM，Ip M，Kroll AJ，Desai V，Duker JS，etal.Transpupillary thermotherapy of occult subfoveal choroidal neovascularization in patients with age-related macular degeneration[J].Ophthalmology，1999，106(10)：1908-1914.

10 Costa DL，Huang SJ，Orlock DA，Freund KB，Yannuzzi LA，Spaide RF，etal.Retinal-choroidal indocyanine green dye clearance and liver dysfunction[J].Retina，2003，23(4)：557-561.

11 Farah ME，Cardillo JA，Luzardo AC，Calucci D，Williams GA，Costa RA.Indocyanine green mediated photothrombosis for the management of predominantly classic choroidal neovascularisation caused by age related macular degeneration[J].BrJOphthalmol，2004，88(8)：1055-1059.

12 Navajas EV，Costa RA，Farah ME，Cardillo JA，Bonomo PP.Indocyanine green-mediated photothrombosis combined with intravitreal triamcinolone for the treatment of choroidal neovascularization in serpiginous choroiditis[J].Eye(Lond)，2003，17(5)：563-566.

13 Costa RA，Scapucin L，Moraes NS，Calucci D，Melo LA Jr，Cardillo JA，etal.Indocyanine green-mediated photothrombosis as a new technique of treatment for persistent central serous chorioretinopathy[J].CurrEyeRes，2002，25(5)：287-297.

14 张鹏，王雨生，王海燕，胡丹，贺竹宁，白净，等.吲哚青绿介导的光栓疗法治疗特发性脉络膜新生血管[J].国际眼科杂志，2008，8(11)：2260-2262.

15 Malerbi FK，Huang SJ，Aggio FB，Carvalho E Jr，Bonomo PP，Farah ME.Indocyanine green-mediated photothrombosis for choroidal neovascularization in angioid streaks[J].ArqBrasOftalmol，2008，71(3)：311-315.

16 Penha FM，Aggio FB，Bonomo PP.Severe retinal thermal injury after indocyanine green-mediated photothrombosis for central serous chorioretinopathy[J].AmJOphthalmol，2007，143(5)：887-889.

17 Arevalo JF，Sanchez JG，Garcia RA，Wu L，Berrocal MH，Rodriguez FJ，etal.Indocyanine-green-mediated photothrombosis(IMP) with intravitreal triamcinolone acetonide for macular edema secondary to group 2A idiopathic parafoveal telangiectasis without choroidal neovascularization：a pilot study[J].GraefesArchClinExpOphthalmol，2007，245(11)：1673-1680.

18 Arevalo JF，Espinoza JV.Indocyanine green mediated photothrombosis and high dose intravitreal bevacizumab as adjuvant therapy for isolated choroidal metastasis from breast cancer[J].JOphthalmicVisRes，2012，7(4)：332-340.

19 Costa RA，Meirelles RL，Cardillo JA，Abrantes ML，Farah ME.Retinal capillary hemangioma treatment by indocyanine green-mediated photothrombosis[J].AmJOphthalmol，2003，135(3)：395-398.

20 Parmeggiani F，Sorrentino FS，Romano MR，Costagliola C，Semeraro F，Incorvaia C，etal.Mechanism of inflammation in age-related macular degeneration：an up-to-date on genetic landmarks[J].MediatorsInflamm，2013，2013：435607.