炎症性肠病的肠外表现及治疗

韦明明+朱峰

[摘要] 炎症性肠病（IBD）是一种系统性疾病，不仅累及肠道，亦可出现多种肠外表现（EIM），易造成误诊，及时诊断及合理治疗能够改善患者的功能状态和生活质量，现将IBD肠外表现及治疗方法作一综述。

[关键词] 炎症性肠病；肠外表现；治疗

[中图分类号] R574.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）05-50-05

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括Crohn病（Crohns disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），临床表现多样，可出现肠外表现（extraintestinal manifestation，EIM），累及多个系统。国外报道EIM发生率UC 15%～20%，CD 20%～40%[1]。EIM发生机制尚不清楚，与遗传易感性、自身免疫因素有关，也可能是细菌感染及药物副作用的结果。EIM发生率与疾病严重程度正相关，一旦出现一种肠外表现，发生其他肠外表现的风险随之升高。某些肠外表现与肠道炎症活动有关，如外周关节炎、皮肤病变、表层巩膜炎、口腔溃疡等；有些与肠道炎症不相关，独立于肠道病变，如原发性硬化性胆管炎（PSC）、虹膜炎及坏疽性脓皮病（PG）。现将IBD肠外表现及治疗方法作一综述。

1 皮肤、黏膜

口腔病变主要包括阿弗他溃疡、唇炎、牙龈炎、增殖性脓性口腔炎（pyostomatitis，PV）、口面部肉芽肿病、肉芽肿性腮腺炎等，其中以阿弗他溃疡最常见，与疾病活动性相关，随肠道症状的缓解而缓解。复发性阿弗他溃疡是指反复发生的圆形或椭圆形、浅而小的溃疡，常出现于颊黏膜、唇黏膜、口底及舌体，临床特点为：红（指溃疡周围黏膜发红，呈“红晕”）、黄（指溃疡渗出物形成黄色假膜覆盖溃疡的底）、凹、痛，一般持续10～14d愈合，不留瘢痕。需要鉴别的是，肠道慢性失血出现缺铁性贫血可伴发口角炎。局部治疗主要依靠利多卡因等局麻药物减轻疼痛，局部使用激素可促进黏膜愈合，长期应用增加口腔真菌感染的风险。局部应用他克莫司有效[2]。PV是一种罕见的口腔病变，黏膜及红斑上有许多小的脓疱形成，破裂后形成广泛的溃疡和糜烂呈“蜗牛轨迹样”外观，被认为是IBD的高特异性标记，与UC的相关性最高[3]。

常见的皮肤表现包括结节性红斑（EN）、PG， 也有合并Sweet综合征、银屑病、坏死性皮肤血管炎的报道。EN是直径1～5cm大小高出皮面的卵圆形紫红色痛性结节，多见于小腿伸侧，有时也出现在躯干和面部。主要依靠临床诊断，通常不做皮肤活检。可见于使用SASP治疗的患者，可能是SASP引起的过敏反应。EN的发生与肠道炎症相关，可自行愈合，不留瘢痕。治疗主要针对原发病，必要时全身应用糖皮质激素，反复复发的患者可考虑免疫抑制剂和英夫利昔单抗（IFX）[4]。PG是一种少见的、严重的皮肤表现，发病率0.75%[5]，多见于下肢和口腔颌面部，发病突然，皮肤迅速出现丘疹、水疱或脓疱，进而破溃不断向周围发展，与周围病变融合，溃疡面可达10cm以上，导致大面积的组织坏死，形成坏疽，可反复发作。诊断依赖病史和组织活检，病理可见表皮坏死、炎细胞浸润等。IBD活动期和静止期均可出现，仅有半数病例与肠道炎症平行[6]。创面常继发感染，常合并脓毒败血症，使病情无法控制。轻度、局限性病变可局部治疗（糖皮质激素、他克莫司等）[7]。然而，大部分患者需要全身系统性治疗，糖皮质激素0.5～2mg/（kg·d）是一线治疗方案，其他的治疗方案还包括骁悉、环孢素（CsA）及血浆置换[8]。对难治性PG，IFX[9]、阿达木单抗[10]是新的、有效的治疗选择。结直肠切除术对广泛结肠型UC合并重度难治性PG的病例有效，但术后PG仍有复发的风险。Sweet综合征又称急性发热性嗜中性皮肤病，表现为面部、四肢及躯干皮肤凸出皮面的质软结节，有时伴有发热及其他器官损害，起病较急，活检可见较多中性粒细胞浸润，而无血管炎证据。对口服糖皮质激素反应较好[11]。吴曦等[12]总结国内IBD肠外表现特点，发现一种较为特殊的皮肤表现：转移性CD。转移性CD是一种结节型或溃疡性皮肤损害，常出现于阴茎、外阴、乳房下、前腹壁皱褶、腋窝、肢体末端等，活检见非干酪样肉芽肿，可应用甲硝唑治疗。

2 肌肉、骨骼系统

肌肉骨骼系统病变在IBD患者中的发生率为33%[13]。无关节炎证据的单纯关节痛可被视为活动性疾病的一部分，随肠道炎症的缓解而缓解。IBD相关性关节炎分为外周型和中央型，其中外周型关节炎较多见，又分为2个亚型[14]：Ⅰ型常累及膝、踝、肩、腕等大关节，受累关节数目少（<5个关节），不对称性，与IBD活动相关，一般不引起关节畸形；Ⅱ型以对称性小关节受累为主，受累关节数目多于5个，与IBD活动关系不密切，仅反映其慢性病程，类风湿因子阴性。CD较UC更易发生外周关节炎。中央型关节炎包括强直性脊椎炎（AS）和骶髂关节炎，两者可同时或单独发病。AS的临床和影像表现与原发性AS相似，多数患者HLA-B27阳性。AS的自然病程与IBD无关，可出现于结肠炎前后或同时，病变累及整个脊柱，导致脊柱畸形、活动受限。其他关节周围病变还包括肌腱炎、骨膜炎及关节和骨肉芽肿病变。IBD相关关节病的治疗几乎全部来自于其他形式的关节炎/脊柱关节病。Ⅰ型周围型关节病的治疗主要针对原发病，非甾体类抗炎药（NSAIDs）可用于止痛，但长期应用加重肠道损伤[15]，柳氮磺胺吡啶（SASP）能够缓解关节炎症，并减少复发。Ⅱ型周围型关节病则需要长期治疗，SASP效果不佳可考虑甲氨蝶呤（MTX），全身糖皮质激素能够改善症状，重症患者可以关节内注射糖皮质激素。AS的治疗措施包括强化的物理治疗和NSAIDs药物，SASP、MTX和硫唑嘌呤的效果有限。研究证实生物制剂如IFX和阿达木单抗（adalimumab）能有效地治疗外周及中央型关节炎，并且阿达木单抗能够用于IFX治疗失败者[16-18]。endprint

骨质疏松和骨软化是某些IBD治疗药物的不良反应，但作为IBD的肠外表现已得到公认。骨质疏松与肠道炎症的活动度正相关，同时还与患者年龄、糖皮质激素的应用以及性腺机能是否减退等因素有关，补充钙剂（1000～1500mg/d）和维生素D（400～800IU/d）、日光浴、磷酸盐和甲状旁腺素[19]等有一定的疗效。

有个别报道IBD合并肌炎[20]，表现为肌痛、肌无力，与疾病活动性无关联。血清肌酸激酶（CK）升高，肌电图可正常或提示肌肉损害。肌活检可见肌炎、间质炎性细胞浸润及肌坏死。

3 眼部表现

眼部EIM见于2%～5%的IBD患者[21]，常与关节及皮肤病变相伴出现。以表层巩膜炎（peiscleritis）、葡萄膜炎（uveitis）最为常见，角膜溃疡、视网膜血管炎视神经炎及眶肌炎等较少见。巩膜炎表现为巩膜和结膜充血，不影响视力，与IBD活动性平行，局部应用糖皮质激素可减轻刺激症状[22]。葡萄膜炎与IBD的活动性不平行，常累及双眼，出现眼痛、视物模糊、畏光、头痛等症状，影响视力，甚至导致失明。散瞳药，局部和全身糖皮质激素为常用的治疗药物，硫唑嘌呤、MTX、IFX仅见于个案报道。后葡萄膜炎对局部糖皮质激素无反应，可考虑球后注射。眼部表现大多为非特异性，易被忽视，应与下列并发症鉴别：长期应用激素所致白内障、开角型青光眼，肠外营养所致视力下降，CsA相关的视神经炎、眼肌麻痹等。

4 肝胆系统

IBD伴发的肝胆疾病可分为3类：（1）与IBD发病机制相同的疾病，如PSC，胆管周围炎、自身免疫性肝炎；（2）IBD结构及病理生理改变所致疾病，包括胆石症、脂肪肝、门静脉血栓、肝脓肿等；（3）可能与IBD相关的肝胆疾病，如肝脏淀粉样变、肉芽肿性肝炎及原发性胆汁性肝硬化（PBC）。胆石症多见于CD或回肠切除术后出现的胆盐吸收障碍[23]。脂肪肝与肠道吸收功能受损、蛋白丢失和药物所致肝脂肪沉积有关。PSC是肝内外胆管炎性纤维化和硬化性损害，引起胆管阻塞，UC患者多见，病毒感染可能是其病因之一。Parlak等[24]报道2.3%的UC患者和3.6%的CD患者可伴发PSC。PSC临床表现为胆汁淤积性黄疸、瘙痒、上腹部不适及肝脾肿大等，也有患者仅肝功能生化指标异常（首先表现为碱性磷酸酶增高）而不出现任何临床症状，可通过胆管造影确诊。PSC是一种癌前病变，增加罹患胆管癌等风险，目前尚无治愈方法，熊去氧胆酸（UDCA）10～15mg/（kg·d）能够改善肝功能指标，Eaton等[25]提出高剂量UDCA如28～30mg/（kg·d）增加患者结直肠癌的风险。病情进展迅速、黄疸进行性加深或疑有胆管癌时需内镜下治疗。PSC末期可考虑肝移植，但也有学者认为肝移植对IBD的病情是有害因素[26]。

5 泌尿系统

主要包括泌尿系结石、泌尿道梗阻和盆腔瘘管形成，肾脏损害有肾小管损伤、肾小球肾炎、淀粉样变性等。CD患者回肠吸收脂肪酸功能受损，脂肪酸在肠道与钙盐结合，草酸被肠道吸收形成草酸钙结石，因而肾结石发病率高。UC患者无肾结石形成的高危因素，发生率低。泌尿道梗阻主要为右侧输尿管梗阻，与CD好发于回肠末端有关。盆腔瘘管多起源于回肠、乙状结肠或直肠，男性多见。治疗上以保守治疗为主，也有学者推荐手术切除瘘管及相关病变肠段[27]。

6 血液系统

血栓性疾病在UC中的发病率为1%～2%，通常发生于高龄和肠道病变严重者[28]。血栓栓塞部位多变，动、静脉均可累及，常见部位有腹腔、下肢和颅脑，偶有浅表游走性血栓静脉炎。IBD患者发生深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）的风险为常人的3倍[29]。血栓形成归因于血液高凝状态（HCS），HCS表现为血小板计数升高，血小板内颗粒内容物增多，因子Ⅴ、Ⅷ及纤维蛋白原增高，抗凝血酶Ⅲ水平降低。血清维生素B6水平下降导致高同型半胱氨酸血症也是发生血栓的危险因素之一[30]。动、静脉血栓的确诊依靠血管造影。急性DVT及PE均需要抗凝治疗，疗程至少3个月，初始治疗可选用低分子肝素、普通肝素或X因子抑制物，逐步过渡为维生素K拮抗剂。反复发作DVT者需考虑长期抗凝。预防措施包括避免口服避孕药和吸烟等。

其他血液系统表现包括贫血、骨髓炎、血小板减少性紫癜（ITP）等。贫血以缺铁性贫血最为常见，还包括巨幼细胞贫血和溶血性贫血（自身免疫性溶血，微血管病性溶血及柳氮磺胺吡啶所致海因氏小体溶血）。IBD促炎因子能够抑制红细胞生成素（EPO）的生成以及EPO对红系前体细胞的刺激作应，是IBD患者贫血发病的重要原因之一。国内有报道IBD合并骨髓增生异常综合征（MDS）的病例，以CD居多，发病时间多晚于IBD，不论IBD是否缓解，MDS病情很难缓解。CsA可能是UC合并MDS患者的一种有效治疗药物[31]。

7 呼吸系统

IBD的肺部表现较其他肠外表现少见，随着近年来IBD相关肺部病变的报道越来越多，人们对此类疾病的认识也逐渐加深。IBD肺部表现包括气道病变、瘘管、肉芽肿性疾病、自身免疫和血栓栓塞性疾病。可能的发病机制是胚胎时期肺与胃肠道拥有相同起源，即共同抗原理论[32]。药物相关肺部病变也归属于EIM，如氨基水杨酸制剂所致嗜酸细胞性肺炎；嘌呤类似物、MTX及生物制剂相关的间质性肺病及机会感染等。肺血管炎是否与IBD有关尚存在争议。气道病变包括细支气管炎、支气管扩张、慢性排痰性咳嗽等。少数CD患者会出现肺部瘘管，如食管支气管瘘、回肠支气管瘘、结肠支气管瘘[33-34]。CD与结节病临床及免疫学特点具有一定的相似性，两者均能在肺部形成肉芽肿性病变，可合并存在[35]，对糖皮质激素反应较好。

8 心血管系统

IBD累及心血管系统罕见，最多见的是心包炎，与IBD活动平行[36]，也可能与应用水杨酸制剂有关。心肌炎常表现为充血性心力衰竭或反复发作的心律失常。此外也有IBD合并大动脉炎、主动脉关闭不全的报道[37]。endprint

9 内分泌系统

IBD患者甲状腺体积较正常人增大，抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体升高[38]，也有学者认为甲状腺功能异常与IBD无关[39]。

IBD是一类系统性疾病，临床表现不仅仅局限于肠道，EIM的表现多无特异性，可先于肠道表现以首发症状出现，极易造成误诊。严重的EIM影响患者的功能状态和生活质量，甚至威胁生命的器官功能衰竭。临床医生应当及早发现并对其合理治疗。

[参考文献]

[1] Lakatos PL，LakatosL，Kiss LS，et al.Treatment of extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease[J].Digestion，2012，86（Suppl 1）：28-35.

[2] Casson D，Eltumi M，Tomlin S，et a1.Topical tacrolimus may be effective in the treatment of oral and perineal Crohn's disease[J].Gut，2000，47：436-440.

[3] VanHule HM，Rogers RS 3rd，Zone JJ，et al.Pyostomatitis vegetans：A reactive mucosal marker for inflammatory disease of the gut[J].Arch Dermtol，1985，121（1）：94-98.

[4] Kaufman I，Caspi D，Yeshurun D，et al.The effect of inflixmab on extraintestinal manifestations of Crohns disease[J].Rheumatol Int，2005，25（6）：406-410.

[5] Farhi D，Cosnes J，Zizi N，et al.Significance of erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in inflammatory bowel diseases：a cohort study of 2402 patients[J].Medicine （Baltimore），2008，87：281-293.

[6] Thornton JR，Teague RH，Low-Beer TS，et al.Pyoderma gangrenosum and ulcerative colitis[J].Gut，1980，21：247.

[7] Le Cleach L，Moguelet P，Perrin P，et al.Is topical monotherapy effective for localized pyoderma gangrenosum？[J].Arch Dermatol，2011，147：101-103.

[8] Reichrath J，Bens G，Bonowitz A，et al.Treatment recommendations for pyoderma gangrenosum：an evidence-based review of the literature based on more than 350 patients[J].J Am Acad Dermatol，2005，53：273-283.

[9] Brooklyn TN，Dunnill GS，Shetty A，et al.Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum：a randomised，double-blind placebo-controlled trial[J].Gut，2006，55：505-509.

[10] Cari?anos I，Barreiro-De Acosta M，Domènech E.Adalimumab for pyoderma gangrenosum associated with inflammatory bowel disease[J].Inflamm Bowel Dis，2011，17：E153-154.

[11] von den Driesch P，Gomez RS，Kiesewetter F，et al.Sweet's syndrome：clinical spectrum and associated conditions[J].Cutis，1989，44：193.

[12] 吴曦，刘新光，田雨，等.炎症性肠病患者的肠外表现（附201例临床分析）[J].中国实用内科杂志，2006，26（3）：190-193.

[13] Rodríguez-Reyna TS，Martínez-Reyes C，Yamamoto-Furusho JK.Rheumatic manifestations of inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2009，15（44）：5517-5524.

[14] Orchard TR，Wordsworth BP，Jewell DP，et al.Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease：their articular distribution and natural history[J].Gut，1998，42：387-391.

[15] Takeuchi K，Smale S，Premchand P，et al.Prevalence and mechanism of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced clinical relapse in patients with inflammatory bowel disease[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（2）：196-202.endprint

[16] Herfarth H，Obermeier F，Andus T，et al.Improvement of arthritis and arthralgia after treatment with infliximab（Remicade） in a German prospective，open-label，multicenter trial in refractory Crohn's disease[J].Am J Gastroenterol，2002，97：2688-2690.

[17] Generini S，Giacomelli R，Fedi R，et al.Infliximab in spondyloarthropathy associated with Crohn's disease：an open study on the efficacy of inducing and maintaining remission of musculoskeletal and gut manifestations[J].Ann Rheum Dis，2004，63：1664-1669.

[18] Barreiro-de-Acosta M，Lorenzo A，Domínguez-Mu?oz JE.Efficacy of adalimumab for the treatment of extraintestinal manifestations of Crohn's disease[J].Rev Esp Enferm Dig，2012，104（9）：468-472.

[19] Crandall C.Parathyroid hormone for treatment of osteoporosis[J].Arch Intern Med，2002，162（20）：2297-2309.

[20] Christopoulos C，Savva S，Pylarinou S，et a1.Localised gastrocnemius myoitis in Crohns disease[J].Clin Rheumatol，2003，22（2）：143-145.

[21] Petrelli EA，McKinley M，Troncale FJ.Ocular manifestations of inflammatory bowel disease[J].Ann Ophthalmol，1982，14：356.

[22] Jabs DA，Mudun A，Dunn JP，et al.Episcleritis and scleritis：clinical features and treatment results[J].Am J Ophthalmol，2000，130：469–476.

[23] Parente F，Pastore L，Bargiggia S，et al.Incidence and risk factors for gallstones in patients with inflammatory bowel disease：a large case-control study[J].Hepatology，2007，45：1267-1274.

[24] Parlak E，Kosar Y，Ulker A，et a1.Primary sclerosing cholangitis in patients with inflammatory bowel disease in Turkey[J].J Clin Gastroenterol，2001，33：299-301.

[25] Eaton JE，Silveira MG，Pardi DS，et al.High-dose ursodeoxycholic acid is associated with the development of colorectal neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis[J].Am J Gastroenterol，2011，106：1638–1645.

[26] Dvorehik I，Subotin M，Demetris AJ，et a1.Effect of liver transplantation on inflammatory bowel disease in patients with primary sclerosing cholangitis[J].Hepatology，2002，35：380-384.

[27] Sato S，Sasaki I，Naito H，et a1.Managemnt of urinary complications in Crohns disease[J].Surg Today，1999，29（8）：713-717.

[28] Sonoda K，Ikeda S，Mizuta Y，et a1.Evaluation of venous thromboem-bolism and coagulation-fibrinolysis markers in Japnese patients with inflammatory bowel disease[J].J Gastroenterol，2004，39（10）：948-954.

[29] Bemstein CN，Blanchard JF，Houston Ds，et a1.The incidence of deep venous thmmbosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory boweI disease：a population-based cohont study[J].Thromb Haemost，200l，85（3）：430-434.endprint

[30] Saibeni S，Cattaneo M，Vecchi M，et al.Low vitamin B6 plasma levels，a risk factor for thrombosis，in inflammatory bowel disease：role of inflammation and correlation with acute phase reactants[J].Am J Gastroenterol，2003，98（1）：112-117.

[31] 彭涛，刘玉兰.炎症性肠病合并骨髓异常增生综合症九例分析并文献复习[J].中华内科杂志，2010，49（11）：967-968.

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[32] Casella G，Villanacci V，Di Bella C，et al.Pulmonary diseases associated with inflammatory bowel diseases[J].J Crohns Colitis，2010，4（4）：384-389.

[33] Karmy-Jones R，Chagpar A，Vallieres E，et al. Colobronchial fistula due to Crohn's disease[J].Ann Thorac Surg，1995，60：446-448.

[34] Gumbo T，Rice TW，Mawhorter S.Recurrent pneumonia from an ileobronchial fistula complicating Crohn's disease[J].J Clin Gastroenterol，2001，32：365-367.

[35] Fellermann K，Stahl M，Dahlhoff K，et al.Crohn's disease and sarcoidosis：systemic granulomatosis？[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，1997，9：1121-1124.

[36] Tunc B，Filik L，Ulker A，et al.Two cases of pericarditis associated with inflammatory bowel disease[J].Acta Medica（Hradec Kralove），2005，48（1）：43-44.

[37] Ozsoyler I，Yilik L，Bozok s，et al.cardiovasular involvement in crohns disease in the absence of ankylosing spondylitis[J].Heart and Vessels，2005，20（4）：164-166.

[38] Messina G，Viceconti N，Trinti B，et al.The clinical and echographic assessment of thyroid function and structure in patients with a chronic inflammatory intestinal disease[J].Recenti Prog Med，1999，90：13-16.

[39] Pooran N，Nngh P，Bank S，et al.Crohn's disease and risk of fracture：does thyroid disease play a role？[J].World J Gastroenterol，2003，9：615-618.

（收稿日期：2014-01-11）endprint