抗癫痫药基因多态性研究进展

高森

[摘要] 临床医学上一致认为药物的基因多态性对于抗癫痫药的个体差异有着重要的意义，基因多态性导致个体出现不同的药理和毒理作用。遗传药理学是一门遗传学学科，随着人们对遗传药理学的深入研究，个体化用药有了新的局面。本文首先分析了抗癫痫药的种类及其疗效，然后详细介绍了当前基因多态性对抗癫痫药疗效研究进展。

[关键词] 抗癫痫药；基因多态性；疗效；药物代谢；不良反应

[中图分类号] R742.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）05-59-03

通过对抗癫痫药的代谢以及不良反应等遗传学方面的研究，有利于深入了解基因多态性对抗癫痫药的影响，从而提高抗癫痫药的治疗效果，降低抗癫痫药不良反应的几率[1]。

1 抗癫痫药的种类及其疗效分析

抗癫痫的药物在中国的起源较晚，至20世纪90年代，临床上广泛应用的抗癫痫药的种类还是比较少的[2-3]。90年代后，抗癫痫药开始被广泛的研制出来，在1993～ 2000年间，美国食品和药物管理局批准了一批新型的抗癫痫药，拉莫三嗪（lamotrigine）、奥卡西平（oxcarbazepine）、托吡酯（topiramate）、加巴喷丁（gabapentin）、非氨酯（felbamate）以及左乙拉西坦（levetiracetam）等用于临床中[4-6]。目前，关于抗癫痫药正在大量的研制中。

1.1 拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）

拉莫三嗪是一种苯三嗪类的广谱抗癫痫和抗躁郁症药物，是一种治疗癫痫局限性发作的辅助性药物[7]。其作用机制是阻断电压依赖性钠的通道，减少兴奋性氨基酸的释放。拉莫三嗪的蛋白结合率在55%，半衰期约15～30h，肝脏清除90%。常见的副作用是眩晕、复视、共济失调、头痛、抽搐、失眠或嗜睡等，严重时可能会出现皮疹、中毒性的表皮坏死溶解以及Stevens Johnson综合症等[8-12]。此外，部分患者伴有肝、肾衰竭、关节炎以及弥散性的血管内凝血（DIC）等超敏反应[13]。

1.2 奥卡西平（oxcarbazepine，OXC）

奥卡西平通过阻断脑内电压依赖性钠离子通道，稳定神经元细胞膜，抑制神经元重复放电并减少突触冲动发放，减少纹状体和皮层神经元的高电压激活的钙电流，从而减少皮质纹状体突触的谷氨酸能冲动的传导[14]。其蛋白结合率在40%，半衰期约4～9h，70%肝脏清除。常见的副作用有嗜睡、头昏、共济失调、头痛、恶心、呕吐、眩晕、复视、低血钠、皮疹等。研究发现，随着年龄增大患者发生低血钠的可能性增大。此外，还有研究表明，服用奥卡西平单药治疗癫痫的孕妇，其后代没有表现出畸形发生率增加[15]。

对于这些抗癫痫药的选择和用药上，应当充分考虑药物的基因多态性，合理的使用抗癫痫药，采取个体化用药的模式，从而提高癫痫的治疗效果，减轻患者及其家庭的经济负担，提高患者的生活质量和家庭幸福。

2 基因多态性对抗癫痫药物的作用研究

2.1 基因多态性决定着药物的疗效

抗癫痫药大多通过和靶点蛋白进行结合而产生药理作用。靶点蛋白多为细胞机制、受体或者酶。由于抗癫痫药在药物结合位点上存在不同，这也就导致了药效存在个体的差异，也就出现了个体对于药物不一样的敏感性。最近有关研究证实，部分靶点蛋白发生的基因变异有可能同患者对于抗癫痫药物的敏感性存在相关性。最近研究发现，苯妥英和奥卡西平能够阻滞钠通道来减少钠内流，进而发挥抗癫痫的作用，他们的结合位点是神经细胞膜表面上电压门控钠通道里的α亚基[16]。而且α亚基基因的变异与癫痫的发病有着较大的关连，癫痫患者体内携带的α亚基明显的高于普通人。对于携带等位基因的患者来说，其对于药物的敏感程度存在着较大的差别，因此，对于携带等位基因的患者就需要根据个体的差异来进行剂量的选择。

2.2 基因多态性对药物代谢产生的影响

抗癫痫药物在人体内的代谢，主要是由尿苷三磷酸葡萄糖醛（UGT）以及细胞色素氧化酶P450（CYP450）酶系介导。影响抗癫痫药在体内代谢的一个重要因素就在于CYP450 的基因多态性。现在，同具体的酶代谢相关基因的多态性位点基本确定。通过进行基因分型，便可知道相应酶代谢的能力。抗癫痫药尤其是苯巴比妥、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英钠以及丙戊酸钠的在体内代谢的过程里，CYP2C19和CYP2C9发挥着很大的作用。70%～90%苯妥英钠多是由 CYP2C9 代谢，CYP2C19 则在代谢的过程中发挥着次级代谢酶的作用。而且，CYP2C19 的作用随着药物浓度的变化而变化。奥卡西平80%是由CYP3A4代谢的，CYP1A2、CYP2A6等也参与代谢的过程。代谢酶基因的多态性对于抗癫痫药在体内的代谢有着一定的影响。多药耐药（MDR）的基因编码在膜转运体蛋白对于抗癫痫药在人体内的分布与肠内吸收的过程发挥着一定的作用[17]。其中，P-糖蛋白（P-gp）对于抗癫痫药的影响具体表现在药物体内的分布过程。此外，除基因多态性因素之外，MDR-1基因的表达同癫痫的发作、抗癫痫药的使用有着较大的关系。

2.3 基因多态性影响着评估的不良反应

基因水平存在的个体差异有将会导致个体在用药后发生不良反应的可能性有大有小。其监测范围主要有药效学以及药代动力学等方面的遗传学因素。通过对代谢酶以及相关的受体存在的个体差异，对个体出现的相关的不良反应事件存在的危害做出评估[18-20]。特异质反应同代谢酶间在基因多态性上存在着较大的关系，因此，用药之前应当对患者的代谢相关基因做出检测，从而达到预测的目的。正如前文介绍过的，CYP2C19和CYP2C9的基因多态性会对苯妥英钠、苯巴比妥等的体内代谢产生作用[21-23]。而且，部分学者已经对群体药代动力学展开了研究。他们依据CYP2C19和CYP2C9的不同基因型能够对癫痫人群的血药浓度与苯妥英钠剂量间的关系进行研究，研究发现，不同基因型在苯妥英钠用药剂量和范围上的差异[24-25]。这项研究已经在临床上成为苯妥英钠在CYP2C19和CYP2C9不同基因型人群中合理使用，避免不良反应发生的科学指导。endprint

2.4 检测基因多态性的方法

抗癫痫药物药效的发挥受到多种基因编码的蛋白的影响。随着生物学的技术发展，给个体遗传特性的发展提供了工具，即基因芯片技术。这种方法能够通过简单的检测，便能够系统的掌握药物代谢和影响疗效的代谢酶等的遗传变异，从而通过对个体的遗传特性进行系统的分析，制定独特的用药方案，进行个体化治疗。目前，已对高血压病的个体化药物治疗开发研制了相关的诊断型基因芯片，检测抗高血压药物代谢相关酶（CYP2C9/2C19/2D6）以及药物作用靶点（β受体和血管紧张素Ⅱ受体）的基因多态性，可用于对高血压患者分型，指导临床个体化用药[26]。尽管当前，针对抗癫痫药的个体化用药基因芯片还未研制出来，但是，这将成为抗癫痫药的重要研究方向，而且具有较高的实用价值和现实意义。

另外，一项新的研究表明，变态反应发生的个体，在抗癫痫药代谢产物和代谢通路上同正常人间存在着差异。奥卡西平的过敏反应多是由奥卡西平及代谢物的特异与T细胞受体特异的基因表相结合而引起的。同时，拉莫三嗪也有类似的结果，即过敏反应同T细胞表面的淋巴细胞的相关抗原有关，而且T细胞受体的基因多态性可能会决定性的影响着药物的过敏反应。

目前，癫痫作为一种神经系统的常见病，已经严重威胁着人们的身心健康以及生活质量，影响着患者的家庭幸福。通过本文发现，抗癫痫药物的种类主要有五大类，而且疗效和副作用各不同。尽管大部分患者能够通过抗癫痫药物取得最佳的治疗，但是由于抗癫痫药具有基因多态性，因此，我们应加大对抗癫痫药的基因多态性研究，提高癫痫的治疗效果。

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（收稿日期：2013-12-24）endprint