中医分期辅治急性再生障碍性贫血疗效及耐缺氧指标观察

魏丽萍庄海峰陈美玲项静静沈建平

1浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2浙江省中医院

中医分期辅治急性再生障碍性贫血疗效及耐缺氧指标观察

魏丽萍1庄海峰2陈美玲1项静静1沈建平2

1浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2浙江省中医院

再生障碍性贫血；耐缺氧；促红细胞生成素（Epo）

急性再生障碍性贫血（acute aplastic anemia，AAA），简称急性再障，是一种以进行性贫血、出血、反复严重感染为主要临床表现的骨髓造血功能衰竭性疾病。西医目前主要联合免疫抑制和造血干细胞移植进行治疗，有效率可达70%～80%[1]。急性再障归属于中医“急劳”，本研究将“急劳”分为“四型三期”，即：急性期呈“热毒壅盛”或“阴虚火旺”，为“凉期”；缓解期呈“气阴两虚”之象，即“温期”；恢复期呈“脾肾阳虚”之象，即“热期”。多数患者可按“急性期-缓解期-恢复期”逐渐过渡，本研究通过在各阶段予以“凉-温-热”序贯治疗，观察疗效和不同治疗阶段患者耐缺氧能力的变化。

1 临床资料

研究对象选自2009年10月—2012年4月我院收治的急性再生障碍性贫血患者，诊断均符合张之南《血液病诊断及疗效标准》[2]。其中男8例，女11例，年龄14～60岁,中位年龄31岁，发病时间均＜3个月。另取19名健康献血者血标本作为正常对照组。

2 方法

2.1临床治疗

2.1.1西药基础治疗 ①兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（商品名：即复宁）2～5mg/（kg·d）或猪抗人淋巴细胞免疫球蛋白25～30mg/（kg·d），用生理盐水稀释后，先皮试，然后缓慢从大静脉内滴注，如无反应，则全量在8～12h内滴完，同时静滴氢化考的松，连用5天；环孢霉素3～5mg/（kg·d），口服，6个月以上。

2.1.2中药分期治疗 ①“凉期”：根据热毒壅盛或阴虚火旺之证，选用犀角地黄汤合清瘟败毒饮加减（水牛角15g，生地黄24g，赤芍12g，丹皮9g，生石膏30g，黄连、生栀子、桔梗、黄芩各9g，知母12g，玄参、连翘各9g，甘草6g），或知柏地黄汤合犀角地黄汤加减（水牛角30g，生地黄24g，赤芍12g，牡丹皮9g，山茱萸、山药各12g，泽泻、茯苓各9g，知母、黄柏各24g）；②“温期”：予生脉散合左归丸加减（人参、麦门冬各9g，五味子6g，怀熟地24g，炒山药、枸杞、山茱萸各12g，川牛膝9g，鹿角胶、龟板胶、制菟丝子、黄芪各12g）；③“热期”：予左归丸合右归丸加减（怀熟地24g，炒山药、枸杞、山茱萸各12g，川牛膝9g，鹿角胶、龟板胶、菟丝子、炒杜仲各12g，肉桂6g，当归9g，炮附片6g，黄芪12g）。水煎服，1天1剂，早晚温服。每周1次中医辨证，调整用药。

2.1.3支持及对症治疗 ①雄激素：十一酸睾丸素胶囊80mg，口服，1天2次，或丙酸睾丸酮100mg，肌肉注射，隔天1次；②造血生长因子：中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L，给予重组人粒系集落刺激因子5μg/（kg·d），皮下注射；③有出血倾向者给予止血药，血小板＜20×109/L，予血小板悬液输注；必要时予红细胞悬液输注；④存在感染时，选择敏感抗生素抗感染治疗。

2.2观察指标 ①每周检测血常规；②患者中医证候评分（据中医疗效评价体系再障症状分级量化表[3]），治疗前、治疗3、6个月分别评价1次；③Epo水平，治疗前、治疗3、6个月各检测1次。采用由美国R&D公司生产的ELISA试剂盒，操作流程及计算方法严格按试剂说明书进行。

2.3统计学方法 应用SPSS17.0软件，计量资料采用均数±标准差表示，对正态资料采用t检验；非正态资料采用非参数检验，相关性分析采用Pearson分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1疗效标准 ①西医疗效评定：参照《血液病诊断及疗效标准》[2]：基本治愈：贫血和出血症状消失。血红蛋白达120g/L（男）或110g/L（女），白细胞达4× 109/L，血小板达100×109/L，随访1年以上未复发；缓解：贫血和出血症状消失。血红蛋白达120g/L（男）或100g/L（女），白细胞达3.5×109/L左右，血小板也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步；明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L，并能维持3个月；无效：经充分治疗后，症状、血象未达明显进步。②中医证候疗效评分标准：参照《中药新药临床研究指导原则》再障部分[3]：证候疗效指数（M）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。临床痊愈：M≥90%；显效：M≥70%；有效：M≥30%；无效：M＜30%。

3.2治疗各期血三系变化 免疫抑制联合“凉-温-热”序贯治疗显著改善AAA患者血象。温期、热期阶段，患者血三系均较凉期显著提高（P＜0.05），热期又明显高于温期（P＜0.05）。见表1、图1。

表1 不同治疗阶段血三系比较（）

表1 不同治疗阶段血三系比较（）

注：与凉期比较，*P＜0.05；与温期比较，#P＜0.05

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图1 不同治疗阶段血三系均值变化趋势

3.3西医疗效评定 19例患者，温期明显进步7例，无效12例，总有效率36.8%；热期缓解2例，明显进步14例，无效3例，总有效率84.2%。

3.4中医证候疗效比较 19例中，温期显效4例，有效11例，无效4例，总有效率78.9%；热期临床痊愈2例，显效8例，有效7例，无效2例，总有效率89.5%。

3.5Epo水平变化情况 19例正常对照组Epo（30.30±41.60）mIU/L。19例患者治疗前Epo（90.6± 87.6）mIU/L，治疗3个月后为（64.93±52.69）mIU/L，与治疗前相比，Epo水平变化不明显（P＞0.05），与正常对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月，19例患者EPO（45.53±33.90）mIU/L，与治疗前及治疗3个月比较，差异有统计学意义（P＜0.05），与正常对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。各治疗阶段Epo水平均值的变化趋势见图2。

图2 各治疗阶段Epo水平均值的变化趋势

3.6相关线性回归分析 对患者治疗前后血三系及Epo之间进行线性二元变量分析。结果提示，血红蛋白和血小板之间存在显性正相关，HB和Epo存在显性负相关（P＜0.01）。见表2。

表2 血三系、Epo相关线性回归系数（r）

4 讨论

急性再生障碍性贫血发病迅速，且病情危笃，目前中医治疗尚缺乏系统的诊疗方案。吴迪炯等[4]通过对104例急性再生障碍性贫血患者进行中医辨证，探讨中医辨证与西医疗效指标的对应性，进行综合分析，汲取各家经验后形成一套行之有效的中医“凉-温-热”分期治则治法，认为先天禀赋不足或后先劳役失养，邪毒乘虚侵犯骨髓，耗散髓精，致气血乏源，是其主要病机。气血不足，出现乏力、头晕等症，且因气不摄血而令脏腑络脉出血，岌岌而危，正邪相抗则热象明显。早期邪毒炽盛，表现为面色苍白，头晕乏力，壮热不退或低热持续，皮肤瘀点瘀斑，鼻衄齿衄，烦燥口渴，便干尿黄，舌红苔黄，脉洪数，此时务必清毒而出，方用犀角地黄汤合清瘟败毒饮加减；或素体阴虚火旺，出现热毒入里，耗精伤阴，虚火内盛之象者，可表现为烦躁，皮肤干燥，舌干少津，质红苔少，脉细数，予知柏地黄汤合犀角地黄汤加减，此为“凉期”。缓解期血热已清，正虚邪弱，热毒耗气伤津，表现为一派气阴两虚之象，如潮热盗汗，手足心热，面白颧红，少寐多梦，腰酸腿软，心悸易惊，体倦乏力，食少便溏或秘而不畅，出血色鲜，舌嫩红苔薄少津或苔厚腻湿润，脉细数或滑数，此为“温期”，治当健脾滋阴，扶正以祛邪，治宜健脾益气、养阴生血，方用生脉散合左归丸加减；恢复期病情趋于稳定，元阴渐复，真阳已虚，见面色晄白，形寒肢冷，唇甲色淡，气短懒言，腰酸腿软，便溏，出血色淡，舌胖大苔白边有齿痕，脉沉弱，此即“热期”，治疗贵在恢复元阳，方用左归丸合右归丸加减。

本组结果显示，治疗6个月患者血三系得到明显改善。“温”阶段总体有效率36.8%，“热”阶段总体有效率进一步提高，达84.2%。序贯治疗6个月，患者中医证候积分在“温”阶段改善率为78.9%；“热”阶段改善率89.5%。说明免疫抑制联合中医“凉-温-热”序贯治疗，其临床疗效显著。且患者中医证候改善明显优于血象的改善，患者中医证候的改善可能与患者缺氧耐受力的提高有关。

促红细胞生成素（Epo）是一种重要的造血调控因子，主要由肾小球基底膜外侧肾小管周围的间质细胞产生，能刺激骨髓红细胞样前体细胞增殖和分化，产生红细胞样集落形成单位和红细胞样爆发形成单位[5]。人体并不贮存Epo，贫血、缺氧可刺激肾脏分泌Epo，反馈调节生成更多红细胞[6]。本组结果表明，治疗前患者血清Epo水平较正常对照组显著增高（P＜0.05）。Epo增高除贫血、缺氧原因外，还与AA骨髓红系生成能力降低，骨髓对Epo反应性减弱有关。经序贯治疗后，患者血清Epo水平渐恢复至正常水平。血清Epo水平可以作为评估急性再障患者耐缺氧能力的有效指标之一。

［1］Norbert F，Hermann H，Joachim P，et al.Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A：11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia［J］.BLOOD，2003，101（4）：1236-1242.

［2］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［S］.第3版.北京：科学出版社，2007：20-21.

［3］国家中医药管理局.中药新药临床研究指导原则［S］.北京：中国医药科技出版社，2002：179-180.

［4］吴迪炯，胡致平，沈一平，等.急性髓劳病分期论治诊断依据初探［J］.中华中医药杂志，2010，25（7）：1099-1101.

［5］Flynn KE，Lin L，Ellis SJ，et al.Outcomes,health policy，and managed care:relationships between patient-reported outcome measures and clinical measures in outpatients with heart failure［J］.Am Heart J，2009，158（Suppl 4）：S64-71.

［6］崔红燕，张宝牛，丁明辉.促红细胞生成素的临床应用［J］.临床医药实践，2011，20（11）：804-805.

2013-07-12

修回日期：2013-08-14

浙江省中医药重大疾病科技创新平台科研专项（No.2009ZDJB01-04）

沈建平，Tel：13588072175；E-mail：sjping88@163.com