2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯的合成*

孙银蕾，刘波

(1.中国科学院新疆理化技术研究所，新疆乌鲁木齐 830011;2.中国科学院大学，北京 100049)

2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯的合成*

孙银蕾1，2，刘波1

(1.中国科学院新疆理化技术研究所，新疆乌鲁木齐 830011;2.中国科学院大学，北京 100049)

以2-三甲基硅基苯酚为原料，经甲酰化、酯化、亲核加成和氧化反应首次合成了3-乙酰基苯炔的前体——2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯，总收率35%，其结构经1H NMR和13C NMR确证。

2-三甲基硅基苯酚;2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯;3-乙酰基苯炔前体;密旋霉素;合成

密旋霉素(1)是土壤中链霉菌属微生物的次级代谢产物，于1961年由Upjohn公司首次从Streptomyces pactum var.pactum的发酵液中分离得到。1具有抗癌、抗革兰阴性菌和革兰阳性菌的作用，已被用作蛋白质合成的阻断剂［1］。由于其多手性中心的特殊结构和生物活性，近年来1的合成受到了化学家的关注［1-7］。

1 具有间取代氨基苯乙酮结构。构建该结构可从烷烃C-N键及Ar-N键的形成考虑。在Hanessian等［2］于2011年报道的1的全合成中，是以3-(2-丙烯基)苯胺对环氧乙烷亲核加成的策略构建C-N键。此外，间取代氨基苯乙酮结构的构建还可以通过Ar-N键的形成:(1)在Cu［8］和Pd［9］的催化下间卤代苯乙酮和胺偶联而成;(2)通过苯炔与胺反应形成［10-11］(Chart 1)。相较于卤代苯与胺反应，苯炔与胺的反应具有更广的底物适用范围，尤其是对具有较大位阻的胺基化合物的芳基化转化。该方法中3-乙酰基苯炔的逆合成分析可得其前体为2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(2)。

到目前为止，2的合成方法还未见报道，因此，对其合成进行研究具有重要意义。值得提出的是，同样可作为3-乙酰基苯炔前体的3-乙酰基-2-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(3，Chart 1)，SmithⅢ和Kim［12］于2010年报道了其合成方法，该方法的缺点是:作为其合成原料的3-羟基-2-溴苯甲醛价格高昂。

本文首次建立了一种简便、高效合成2的方法。以2-三甲基硅基苯酚(4)为原料，经甲酰化、酯化、甲基格氏试剂对甲酰基的亲核加成、羟基的氧化4步反应合成了2(Scheme 1)，总产率35%，其结构经1H NMR和13C NMR确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Varian 400-MR型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);DFY-5/80型低温恒温反应浴。

4 按文献方法以苯酚［13］或邻氯苯酚［14］为原料制备;其余所有试剂均为分析纯，其中THF和乙醚用钠及二苯甲酮除水，二异丙胺用氢化钙除水。

1.2 合成

(1)2-羟基-3-三甲基硅基苯甲醛(5)的合成

氩气保护，在干燥两口瓶中依次加入无水氯化镁6.54 g(68.8 mmol)，多聚甲醛3.10 g(103.2 mmol)和无水THF 170 mL，搅拌下缓慢滴加三乙胺9.6 mL(68.8 mmol)，滴毕，于室温反应10 min;缓慢滴加4 5.71 g(34.4 mmol)，滴毕，回流反应2 h。冷却至室温，用乙醚(70 mL)萃取，有机相依次用1 mol·L-1盐酸(3×70 mL)(有气体产生)、饱和食盐水(3×70 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1］纯化得淡黄色油状液体5 5.58 g，产率84%;1H NMR δ:0.33(s，9H，CH3)，7.02(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.55(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.63(d，J=6.8 Hz，1H，ArH)，9.90(s，1H，CHO)，11.31(s，1H，OH);13C NMR δ:197.0，166.5，142.8，135.1，128.9，119.9，1.1。

(2)2-甲酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(6)的合成

于-10℃，在Schlenk瓶中依次加入无水THF 35 mL和二异丙胺0.75 mL(5.32 mmol)，搅拌下缓慢滴加2.5 mol·L-1BuLi 2.1 mL(5.32 mmol)的正己烷溶液，滴毕，反应30 min;冷却至-78℃，加入5 1.00 g(5.15 mol)的THF(35 mL)溶液，反应1 h;缓慢滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O)1.5 mL(10.50 mmol)，滴毕，反应6 h。用饱和氯化铵淬灭反应，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:B=V(石油醚)∶V(乙醚)=100∶1］纯化得淡黄色油状液体6 0.94 g，产率56%;1H NMR δ:0.43(s，9H，CH3)，7.55(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.85 (d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，8.02(d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，10.22(s，1H，CHO);13C NMR δ: 186.9，152.4，142.6，136.8，131.2，131.1，128.8，118.80(q，J=318.9 Hz，CF3)，0.2。

(3)2-(1-羟乙基)-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯(7)的合成

在Schlenk瓶中依次加入Mg屑43 mg(1.77 mmol)和无水Et2O 2 mL，搅拌下缓慢滴加CH3I 0.11 mL(1.77 mmol)，待Mg屑溶解后，冷却至0℃。缓慢滴加6 0.56 g(1.72 mmol)，滴毕，于室温反应30 min。冰浴冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用Et2O(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=20∶1)纯化得无色油状液体7 0.46 g，产率78%;1H NMR δ:0.39(s，9H，CH3)，1.49(d，J=6.8 Hz，3H，CH3)，2.20(s，1H，OH)，5.24(q，J=6.4 Hz，1H，CH)，7.44(t，J=7.4 Hz，1H，ArH)，7.51(d，J=7.2 Hz，1H，ArH)，7.74(d，J=6.8 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:147.6，139.6，136.6，135.3，129.8，129.0，118.8(q，J=318.1 Hz，CF3)，63.7，24.0，0.4。

(4)2的合成

在反应瓶中依次加入7 0.46 g(1.35 mmol)和丙酮13 mL，搅拌下滴加Jones reagent 1.3 mL(将三氧化铬26.72 g溶于20%硫酸100 mL)，于室温反应至原料反应完。加水10 mL，用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:B=80∶1)纯化得淡黄色油状液体2 0.43 g，产率94%;1H NMR δ:0.41(s，9H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，7.46(t，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.64(d，J=7.6 Hz，1H，ArH)，7.70(d，J=7.2 Hz，1H，ArH);13C NMR δ:198.4，147.7，139.6，137.0，135.3，130.6，128.1，118.5(q，J=318.9 Hz，CF3)，29.5，0.1。

2 结果与讨论

4 经甲酰化反应合成5时，水对反应较为敏感，反应中所涉及的物料需严格除水干燥;5与Tf2O的酯化反应过程要避免体系温度升高，从而造成体系黏稠，后处理难度增大。

本文首次提出了一种简单、高效地合成2-乙酰基-6-三甲基硅基苯基三氟甲磺酸酯的方法，对天然产物密旋霉素的3-氨基的乙酰基苯基官能化上具有潜在应用价值。

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Synthesis of 2-Acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl Trifluoromethanesulfonate

SUN Yin-lei1，2，LIU Bo1

(1.Xinjiang Technical Institute of Physics＆Chemistry，University of Chinese Academy of Sciences，Urumqi 830011，China;2.University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100049，China)

2-Acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl trifluoromethanesulfonate in total yield of 35%was synthesized from 2-(trimethylsilyl)phenol by formylation，esterification，nucleophilic addition of methyl Grignard reagent to carbonyl group and further oxidation of the resulting benzylic alcohol for the first time.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

2-(trimethylsilyl)phenol;2-acetyl-6-(trimethylsilyl)phenyl trifluoromethanesulfonate;3-acetyl aryne precursor;pactamycin;synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)03-0395-03

2013-03-18;

2014-03-13

国家自然科学基金资助项目(21202197)

孙银蕾(1986-)，女，汉族，山东潍坊人，硕士研究生，主要从事有机合成方法学的研究。E-mail:syl200606@163.com

刘波，理学博士，副研究员，E-mail:liubo@ms.xjb.ac.cn