新型含杂环醚类手性配体的合成及其不对称催化性能*

王丽丽，姜艳

(常州大学石油化工学院，江苏常州 213164)

新型含杂环醚类手性配体的合成及其不对称催化性能*

王丽丽，姜艳

(常州大学石油化工学院，江苏常州 213164)

以L-酒石酸和二苯甲酮为原料，经酯化、缩酮、还原等反应合成了两个新型的含杂环醚类手性配体——(4S，5S)-5-甲基(2-甲氧基吡啶)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(7)和(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲基(2-甲氧基吡啶)(8)，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。以环己酮与对硝基苯甲醛的不对称aldol反应为探针反应，考察了7和8的不对称催化活性。实验结果表明，在最佳反应条件［8 0.015 mmol，在甲苯中于10℃反应96 h］下，8的催化效果较佳(ee值97.2%)。

L-酒石酸;手性配体;合成;不对称催化性能

酒石酸是具有C2对称结构的天然手性源，其经典衍生物如DIOP和TADDOL在不对称催化反应中的不对称诱导效果显著［1］。因此，酒石酸及其衍生物在不对称合成领域备受关注并得到广泛应用。Kagan等［2］以天然酒石酸为原料成功合成了手性双膦配体DIOP，拉开了对手性配体的合成研究的帷幕;Seebach等［3］将TADDOL的羟基进行取代，合成了一系列新的酒石酸衍生物并研究其不对称催化性能，产物的ee值达84%。Cisnetti［4］曾报道醚类配体成功与高氯酸钴成功配位。

本课题组也合成了类似的配体并进行了改进，保留一个活性羟基，同时与吡啶环上的N原子和醚链骨架上的O原子参与配位。本文在前期研究［5］的基础上，本文以L-酒石酸为原料，经酯化、缩酮、还原等反应合成了两个新型的醚类手性配体——(4S，5S)-5-甲基(2-甲氧基吡啶)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(7)和(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲基(2-甲氧基吡啶) (8)(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。并以对硝基苯甲醛(9)与环己酮(10)的不对称aldol反应为探针反应(Scheme 1)，考察了7和8的不对称催化活性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AVANCE 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);LCMS-2010EV型高效液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)。

其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)酒石酸二甲酯(1)的合成［6］

在干燥三口瓶中加入L-酒石酸30.0 g(199.88 mmol)和甲醇25.6 mL，冰浴冷却下缓慢滴加氯化亚砜80.0 g(672.27 mol)，滴毕，撤去冰浴，回流(62℃)反应至终点［TLC检测，展开剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1，碘缸显色，下同］。减压蒸除氯化亚砜，于60℃旋蒸脱溶得淡黄色透明黏稠液体1 33.7 g(低温为白色固体)，收率94.8%，m.p.46.3℃～47.2℃。

(2)二甲氧基二苯基甲烷(2)的合成［7］

在干燥三口瓶中加入二苯甲酮4.0 g(21.95 mmol)，原甲酸三甲酯5.0 mL(45.59 mmol)，对甲苯磺酸(p-TsOH)0.2 g(0.12 mmol)和甲醇12 mL，搅拌使其溶解;回流反应至终点(析出白色固体)(TLC检测，展开剂:A=1∶15)。冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗涤后干燥得白色固体2 4.9 g，收率97.7%，m.p.102.7℃～103.5℃。

(3)(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲酸二甲酯(3)的合成［8］

在干燥三口瓶中加入2 8.1 g(35.48 mmol)，苯200 mL，1 7.6 g(42.7 mmol)和p-TsOH 0.4 g (0.24 mmol)，搅拌下回流(80℃)反应至终点(TLC检测，展开剂:A=1∶10)。常压蒸馏除去苯和甲醇共沸物，用三乙胺调至pH 7，于60℃旋蒸脱溶，滴加正己烷2 mL，缓慢加入无水乙醇30 mL(析出白色固体)。过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色针状固体3 6.6 g，收率54.3%，m.p.80.2℃～80.6℃;1H NMR δ:7.54(m，4H，ArH)，7.34～7.29(m，6H，ArH)，4.97(s，2H，OCH)，3.68(s，6H，CH3);13C NMR δ:168.10，139.16，127.71，127.00，125.64，112.21，76.47，51.63。

(4)(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(4)的合成［9］

冰盐浴冷却(-5℃)，在干燥三口瓶中加入3 3.0 g(8.76 mmol)和THF 60 mL，搅拌使其溶解;缓慢加入LiAlH41.4 g(36.84 mmol)，于0℃反应至终点(TLC检测，展开剂:A=1∶1)。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液与洗液，于40℃旋蒸脱溶得白色固体4 2.40 g，收率95.7%，m.p.92.7℃～93.0℃;1H NMR δ:7.50～7.48 (m，4H，ArH)，7.36～7.31(m，6H，ArH)，4.24(s，2H，OCH)，3.81(dd，J=1.2 Hz，1.6 Hz，2H，CH2)，3.72(dd，J=1.6 Hz，2.4 Hz，2H，CH2);13C NMR δ:141.64，127.43，127.38，127.29，125.50，125.20，108.76，78.42，61.20; ESI-MS m/z:287.15{［M+H］+}。

(5)(4S，5S)-5-［(叔丁基二甲基)甲氧基］硅烷-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(5)的合成［10］

于-10℃在干燥三口瓶中依次加入4 0.72 g (2.50 mmol)，咪唑0.17 g(2.50 mmol)和无水THF 10 mL，搅拌使其溶解;于-10℃缓慢滴加叔丁基二甲基氯硅烷0.19 g(1.25 mmol)的THF(5 mL)溶液，滴毕(析出白色固体)，反应至终点(出现双取代，TLC检测，展开剂:A=1∶5)。抽滤，滤液旋掉大部分溶剂，残余物(约1 mL)用水(10 mL)洗涤，石油醚25 mL萃取，有机相旋蒸脱溶得白色液体5 0.19 g，收率37.7%;1H NMR δ: 7.48(d，J=7.6 Hz，4H，ArH)，7.33～7.29(m，6H，ArH)，4.14～4.11(m，1H，OCH)，4.09～4.06(m，1H，OCH)，3.97～3.93(m，1H，CH2)，3.77～3.74(m，2H，CH2)，3.61～3.57 (m，1H，CH2)，0.86(s，9H，CH3in Bu)，0.07 (s，6H，CH3);13C NMR δ:143.64，129.37，128.86，128.39，128.20，128.11，118.36，81.32，80.24，60.57，26.32，2.27。

(6)(4S，5S)-5-［(叔丁基二甲基)甲氧基］硅烷-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4-甲氧基甲基吡啶(6)的合成

在干燥三口瓶中加入5 1.0 g(2.50 mmol)和DMF 15 mL，搅拌下缓慢加入氢化钠0.30 g(12.5 mmol)，搅拌使其溶解;缓慢加入溴甲基吡啶溴酸盐(RBr·HBr)0.63 g(2.50 mmol)，于室温反应至终点(TLC检测)。加入水15 mL猝灭反应，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A= 1∶2)纯化得白色黏稠液体6 0.66 g，收率53.6%;1H NMR δ:8.54(s，1H，PyH)，7.74(s，1H，PyH)，7.53～7.48(m，6H，ArH)，7.34～7.31 (m，4H，ArH)，7.30～7.28(m，2H，PyH)，4.76(s，2H，OCH2)，4.31～4.19(m，2H，CH2)，4.04(d，J=4.4 Hz，1H，CH)，3.89～3.85(m，1H，CH)，3.73～3.65(m，2H，CH2)，0.85(s，9H，CH3in Bu)，0.02(s，6H，CH3);13C NMR δ:156.12，148.79，143.66，137.33，129.41，128.84，128.63，128.31，128.24，121.22，118.44，75.13，69.56，64.21，56.13，30.32，26.22，2.33。

(7)7的合成

在干燥单口烧瓶中加入6 0.5 g(1.02 mmol) 和THF 50 mL，搅拌使其溶解;加入四丁基氟化铵(TBAF)2.0 g(7.66 mmol)，于室温反应至终点(TLC检测)。于40℃旋蒸除溶，残余物用水20 mL洗涤，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=2∶1)纯化得淡黄色固体7 0.24 g，收率62.5%，m.p.111.0℃～111.2℃，［α］20D+37.76°(c 0.5，CHCl3，下同);1H NMR δ:8.52(d，J=4.5 Hz，1H，PyH)，7.69～7.63(t，J=4.5 Hz，1H，PyH)，7.51～7.49 (m，2H，PyH)，7.48～7.46(m，2H，ArH)，7.34～7.27(m，7H，ArH)，7.20～7.16(t，J=6.1 Hz，1H，ArH)，4.66(s，2H，OCH2)，4.34～4.28 (m，1H，OCH)，4.17～4.11(m，1H，OCH)，3.85～3.77(m，3H，CH2)，3.65～3.59(m，1H，CH2);13C NMR δ:157.69，149.03，142.73，136.81，128.24，128.14，128.09，126.19，126.05，122.55，121.39，109.83，80.95，74.19，71.04，62.50;ESI-MS m/z:378.15{［M+H］+}，400.15{［M+Na］+}。

(8)8的合成

在干燥单口烧瓶中依次加入4 0.1 g(0.35 mmol)，NaH 91 mg(0.25 mmol)和THF 50 mL，搅拌使其溶解;缓慢加入RBr·HBr 0.19 g(0.75 mmol)，于室温反应至终点(TLC检测)。抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗液，于40℃旋蒸除溶后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=3∶1)纯化得白色透明液体8 0.15 g，收率91.5%，［α］20D+12.69°;1H NMR δ:8.52(d，J=4.3 Hz，2H，PyH)，7.67～7.61(d，J=4.3 Hz，2H，PyH)，7.52(dd，J=4.3 Hz，1.6 Hz，4H，PyH)，7.37～7.23(m，6H，ArH)，7.19～7.15(m，4H，ArH)，4.69(s，4H，CH2)，4.29～4.27(t，J=3.0 Hz，2H，OCH)，3.80～3.69(m，4H，CH2);13C NMR δ: 157.18，147.95，141.84，135.63，127.04，126.99，125.27，121.33，120.23，109.18，77.46，76.42，76.20，76.00，75.58，73.23，70.18;ESI-MS m/z: 469.15{［M+H］+}，491.15{［M+Na］+}。

(9)2-［羟基(4-硝基苯)甲基］环己酮(11)的合成

于10℃在反应瓶中依次加入9 0.755 g(5.0 mmol)，10 5 mL(0.05 mol)，搅拌下于10℃反应48 h(TLC检测)。旋蒸(30℃)脱溶后经硅胶柱层析(A=1∶5)纯化得淡黄色固体1.09 g，收率87.5%;1H NMR δ:8.21(d，J=8.4 Hz，2H，ArH)，7.52(d，J=8.8 Hz，2H，ArH)，4.90(d，J=8.4 Hz，1H，CH)，4.06(s，1H，OH)，2.63～2.56(m，1H，CyH)，2.52～2.48(m，1H，CyH)，2.41～2.32(m，2H，CyH)，2.04～1.85(m，1H，CyH)，1.43～1.26(m，2H，CyH)。

以7或8(0.015 mmol)为催化剂，反应时间96 h，其余反应条件同上，制得11，收率分别为72.0%和65.0%。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)1的合成

酯的制备方法较多，可通过羧酸和醇的直接酯化、羧酸盐和活泼卤代烷的取代反应、羧酸的醇解、羧酸与重氮甲烷反应等方法合成。羧酸与醇直接酯化是实验室最常用的方法。

考虑到反应时间、催化剂的选择及副产物单酯，本文采用L-酒石酸与二氯亚砜在低温条件下反应生成酰氯后再与甲醇反应制备1。甲醇既作溶剂又作反应试剂。L-酒石酸有两个活性羟基，为了避免与二氯亚砜及中间体酰氯反应，在低温条件下滴加二氯亚砜，滴加完毕后立即升温至60℃与甲醇反应制得双酯1，后处理十分简便，产率也高(94.8%)。

(2)2的合成

3 是二苯甲酮与1缩酮产物，理论上可由二苯甲酮和1直接反应制得。但在实验过程中，我们尝试分别以苯、甲苯为带水剂，对甲苯磺酸为催化剂，加热回流反应24 h后仍无产物生成。原因是二苯甲酮的空间位阻比较大，反应需要更高的能量才能发生。而先用二苯甲酮与原甲酸三甲酯反应制得2，再与1反应即可快速反应生成产物2。二苯甲酮和原甲酸三甲酯在酸催化作用下反应，由于反应过程中不会产生水，产率较高且后处理简单。但2在空气中不稳定，很容易分解，不能长时间保存。

(3)3的合成

2 和1 反应时，TLC跟踪检测无2，但二苯甲酮点仍然很浓，尝试补加原甲酸三甲酯希望能促进反应平衡的移动，继续加热回流3 h后发现二苯甲酮点没有变淡，即停止反应，说明反应中补加的原甲酸三甲酯不再参与反应。可能是因为点板过程中2遇空气分解。该步反应产物用无水乙醇重结晶，后处理简便。

(4)4的合成

合成4时，以氢化铝锂为还原剂，在低温条件下加入氢化铝锂，防止其遇体系中残留的微量水剧烈反应放出大量热而无法及时散去。于0℃下反应至原料点消失，反应条件温和且速度快，反应彻底，后处理十分简便。

(5)5的合成

在5的合成中，叔丁基二甲基氯硅烷的THF溶液必须冷却至-10℃，否则温度过高很容易生成双取代产物，滴加过程中出现的白色固体，经核磁验证为反应物二醇。反应过程中需要用TLC连续跟踪，一旦有双取代产物生成即立即停止反应。用水洗涤除去原料二醇，产物用石油醚萃取，后处理简单，原料二醇可回收再利用。

(6)6的合成

在6的合成中，由于RBr·HBr相对比较贵，5应过量，反应跟踪至溴甲基吡啶的点消失时停止反应。

(7)7的合成

TBAF是脱硅醚保护的一种良好试剂，一般在中性至弱酸性条件下脱保护。本文采用无水THF为溶剂，否则TBAF遇水会生成强碱，强碱会影响反应进程。

(8)8的合成

用无水THF为溶剂，NaH先与醇生成强碱醇钠作为缚酸剂。当RBr·HBr加完后立刻TLC跟踪检测，观察发现同时有两个新点生成，随着反应进行，单取代点慢慢变淡，最后几乎没有。而双取代点逐渐变浓，产率较高。理论上单取代产物的极性应该比双取代产物大，因为其含有一个极性较大的羟基，但是双取代产物的极性要大于单取代产物，原因是单取代产物分子结构中的吡啶环上的N原子与羟基发生某种氢键作用导致整个分子极性减小。

由于反应在室温条件下进行，且将RBr·HBr一次加完，导致双取代产物很快生成。4是伯醇，选择性比较差，如果要使单取代产物为主产物，减少双取代产物的生成，尝试低温反应，并将RBr· HBr以溶液形式慢慢滴加到反应液中，使反应液浓度降低，尽量降低分子碰撞几率以提高单取代产物比例，但实验证明双取代产物仍为主产物。

2.2 7和8的不对称催化性能

7和8的不对称催化性能见表1。由表1可见，在无催化剂条件下，所得产物11为消旋体，产率87.5%;以7或8为催化剂时所得11具有一定ee值，表明7和8对该不对称aldol反应具有较好的催化效果。8含有一个活性羟基、具有不对称结构，其催化效果较佳(ee值97.2%)。

表1 环己酮和对硝基苯甲醛的不对称aldol反应Table 1Asymmetric aldol reaction of cyclohexanone with p-nitrobenzaldehyde

3 结论

以L-酒石酸和二苯甲酮为原料，合成了两个新型的带吡啶环的醚类手性配体——(4S，5S)-5-甲基(2-甲氧基吡啶)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(7)和(4S，5S)-2，2-二苯基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲基(2-甲氧基吡啶)(8)。手性中心与配位原子之间有亚甲基，增加了配体的柔性，可根据与金属的配位构型变化以保证配合物的稳定性。7和8对环己酮与对硝基苯甲醛的不对称aldol反应具有较好的催化效果。8的催化效果较佳(ee值97.2%)。

［1］韩玉峰，沈宗旋，蒋虹，等.手性催化剂(4R)-苄氧基-(S)-脯氨酸的合成及其对不对称羟醛反应的催化活性［J］.应用化学，2004，21(6):641-644.

［2］Kagan H B，Dang-Tuan-phat.Asymmetric catalytic reduction with transition metal complexes.Ⅰ.Cataytic system of rhodium(Ⅰ)with(-)-2，3-O-isopropylidene-2，3-dihydroxy-1，4-bis(diphenylpho-sphino)butane，a new chiral diphosphine［J］.Journal of the A-merican Chemical Society，1972，94(18):6429-6433.

［3］Dieter Seebach，Albert K Beck，Alexander Heckel. TADDOLs，their derivatives，and TADDOL analogues: Versatile chiral auxiliaries［J］.Angew Chem Int Ed，2001，40:92-138.

［4］Federico Cisnetti，Régis Guillot，Michel Thérisod，et al．Diaqua［methyl 4-O-benzyl-2，3，6-tri-O-(2-picolyl)-α-D-mannopyranoside〛cobalt(Ⅱ)bis(perchlorate)monohydrate:Partial coordination of a ligand derived from D-mannose［J］.Acta Crystallographica Section C，2007，C63:m201-m203.

［5］Jiang Y，Bian J，Sun X.［(4S，5S)-2，2-Dimethyl-1，3-dioxolane-4，5-diyl］bis［N-(thiophen-2-ylme-thylidene)-methanamine］［J］.Acta Cryst，2012，E68: o430-o430.

［6］Tsujimoto T Ito Y.Concise syntheses of immunostimulating glycolipids，α-galactosyl c-eramides［J］.Tetrahedron Letters，2007，48(31):5513-5516.

［7］Belen Altava，M Isabel Burguete，Eduardo Garcia-Verdugo，et al．On the origin of changes in topicity observed in Diels-Alder reactions catalyzed by Ti-TADDOLates［J］.Tetrahedron Asymmetryt，2000，4885-4893.

［8］Altava B，Burguete M I，Eduardo G，et al．On the origin of changes in topicity observed in Diels-Alder reactions catalyzed by Ti-TADDO Lates［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2000，11:4885-4893.

［9］MaGee D I，Silk P J，Wu J，et al．Synthesis of chiral alkenyl epoxides:The sex pheromone of the elm spanworm ennomos subsignarius(Hubner)(Lepidoptera: Geometridae)［J］.Tetrahedron，2011，67(29):5329-5338.

［10］Corey E J，Venkateswarlu A.Protection of hydroxyl groups as tert-butyldimethylsilyl derivatives［J］.J Am Chem Soc，1972，94:6190-6191.

Synthesis and Asymmetric Catalytic Performance of Novel Heterocyclic Ethers Chiral Ligands

WANG Li-li，JIANG Yan

(School of Petrochemical Engineering，Changzhou University，Changzhou 213164，China)

Two novel heterocyclic ether chiral ligands，{(4S，5S)-2，2-diphenyl-5-［(pyridin-2-ylmethoxy)methyl］-1，3-dioxolane-4-yl}methanol(7)and 2，2'-【{［(4S，5S)-2，2-diphenyl-1，3-dioxolane-4，5-diyl］bis(methylene)}bis(oxy)bis(methylene)】dipyridine(8)，were synthesized by esterification，ketal and reducation reactions using L-tartaric acid and benzophenone as the raw materials. The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and ESI-MS.The asymmetric catalytic performance of 7 and 8 were investigated by aldol reaction of cyclohexanone with p-nitrobenzaldehyde. The results showed that 7 and 8 exhibited certain catalytic performance，and under the optimum reaction conditions［8 0.015 mmol，at 10℃for 96 h，toluene as the solvent］，the catalytic performance of 8 is better with ee value of 97.2%.

L-tartaric acid;chiral ligands;catalytic;synthesis;asymmetric catalytic performance

O626;O621.3

A

1005-1511(2014)03-0308-05

2013-03-13;

2014-03-05

国家自然科学基金资助项目(20872051)

王丽丽(1988-)，女，汉族，江苏常州人，硕士研究生，主要从事有机合成和不对称羟醛缩合反应的研究。E-mail:erliwanglili@163.com

姜艳，副教授，E-mail:jy@cczu.edu.cn