烯烃类衍生物的碘三氟甲基化反应*

郭新花，俞伟，黄焰根

(东华大学化学化工与生物工程学院，上海 201620)

烯烃类衍生物的碘三氟甲基化反应*

郭新花，俞伟，黄焰根

(东华大学化学化工与生物工程学院，上海 201620)

在ZnI2为催化剂，Togni试剂为三氟甲基化试剂，CHCl3为溶剂的条件下，以中等收率(30%～65%)实现烯烃的碘三氟甲基化反应，合成了一系列既含碘又含三氟甲基的酯类、酮类、酰胺类、腈类等化合物，其结构经1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS表征。其中4，4，4-三氟-2-碘丁酰胺，4，4，4-三氟-2-碘-N，N-二甲基丁酰胺和6，6，6-三氟-4-碘-3-己酮为新化合物。

碘三氟甲基化反应;高价碘试剂;碘化锌;合成;自由基

三氟甲基作为一个重要的含氟基团，将其引入到有机分子中往往可以引起母体分子在物理、化学和生理性质上的显著变化。因此，发展高选择性的向有机分子的特定部位引入三氟甲基的高效方法引起了有机氟化学家的广泛兴趣。目前，构建三氟甲基化合物的方法主要分为以下几类:亲核三氟甲基化反应［1］、亲电三氟甲基化反应［1］、经由三氟甲基自由基的三氟甲基化反应［1］和含三氟甲基砌块法［4］等。

近年来，Togni等［5-7］合成了一系列高价碘三氟甲基化合物——1-(三氟甲基)-3-氧代-1，2-苯并碘氧杂戊环(Ⅰ)和3，3-二甲基-1-(三氟甲基)-1，2苯并碘氧杂戊烷(Ⅱ)。由于三氟甲基取代的高价碘试剂都是亲电性的三氟甲基化试剂，其性质与碳亲电试剂(醛、α-烷氧羰基酮、亚胺、Michael受体)类似。据此我们设想，三氟甲基取代的高价碘试剂应该可以通过MBH反应实现缺电子烯烃α-位的三氟甲基化。而且三氟甲基取代的高价碘试剂合成方法相对简单且容易操作，产率高。很多化合物均可与三氟甲基取代的高价碘试剂发生三氟甲基化反应，如硫醇［8］、膦类化合物［9］、醇类［10］、活泼亚甲基类化合物［11］和芳香类化合物［12］等。但实验结果都证明产物并非丙烯酸苯酯的三氟甲基取代产物，而是微量的碘三氟甲基化加成产物，其中碘容易离去，可与亲核试剂发生亲核取代反应，也可发生消除反应生成一系列含三氟甲基化合物，具有一定研究意义。

本文对烯烃类衍生物的碘三氟甲基化反应进行探索。Ⅰ与末端取代烯烃(1a～1i)经碘三氟甲基化反应合成了一系列碘三氟甲基化加成产物(2a～2i，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS表征。其中4，4，4-三氟-2-碘丁酰胺(2e)，4，4，4-三氟-2-碘-N，N-二甲基丁酰胺(2f)和6，6，6-三氟-4-碘-3-己酮(2g)为新化合物。并对反应条件进行优化。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AV 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Nicolet 380 FT-IR型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯。

1.22 a～2i合成(以2a为例)

氮气保护下，在三口烧瓶中加入Ⅰ247 mg (1.5 mmol)，丙烯酸苯酯(1a)148 mg(1 mmol)，无水三氯甲烷25 mL，搅拌使其溶解;加入碘化锌239 mg(1.5 mmol)，回流反应3 h(TLC监测)。加水淬灭反应，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙醚)=40∶1］纯化得淡黄色液体2a 0.112g，收率65%。

用类似方法合成2b～2i。

4，4，4-三氟-2-碘丁酸苯酯(2a):收率65%;1H NMR δ:7.44(t，J=7.9 Hz，2H)，7.35～7.22(m，1H)，7.14(d，J=7.8 Hz，2H)，4.75 (dd，J=10.1 Hz，4.3 Hz，1H)，3.37(dp，J= 15.4 Hz，9.8 Hz，1H)，2.97～2.75(m，1H);13C NMR δ:168.7，150.3，129.6，126.5，125.2 (q，J=276.9 Hz)，120.8，41.1(q，J=29.8 Hz)，5.7(q，J=3.1 Hz);19F NMR δ:-65.8(t，J=9.8 Hz，3F);IR ν:3 008，1 756，1 593，1 489，1 338，1 261，1 191，1 152，752，688 cm-1; Anal.calcd for C10H8O2F3I:C 34.98，H 2.37; found:C 34.91，H 2.34。

4，4，4-三氟-2-碘丁酸对甲氧基苯酯(2b):黄色液体，收率59%;1H NMR δ:7.06(d，J=8.8 Hz，2H)，6.94(d，J=8.8 Hz，2H)，4.74(dd，J=10.2 Hz，4.2 Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.37 (dp，J=15.6 Hz，9.8 Hz，1H)，2.95～2.80(m，1H);13C NMR δ:169.0，158.0，144.0，125.0 (q，J=276.9 Hz)，122.0，115.0，56.0，41.0 (q，J=29.7 Hz)，5.7(d，J=3.0 Hz);19F NMR δ:-65.72(t，J=9.8 Hz，3F);IR ν:2 960，1 755，1 503，1 259，1 190，1 148，1 111，810 cm-1;ESI-MS m/z:396.9{［M+Na］+};HRESI-MS m/z:Calcd for C11H10O3F3I{［M+Na］+} 396.952 4，found 373.962 7。

4，4，4-三氟-2-碘丁酸对硝基苯酯(2c):黄色絮状固体，收率51%;1H NMR δ:8.32(d，J= 9.1 Hz，2H)，7.32(d，J=9.1 Hz，2H)，4.76 (dd，J=10.4 Hz，4.1 Hz，1H)，3.36(dp，J= 15.4 Hz，9.7 Hz，1H)，2.97～2.81(m，1H);13C NMR δ:168.0，155.0，146.0，126.0(q，J= 276.9 Hz)，125.0，122.0，41.0(q，J=29.9 Hz)，4.8(d，J=3.1 Hz);19F NMR δ:-65.79(t，J=9.7 Hz，3F);IR ν:3 085，2 924，1 761，1 526，1 345，1 259，1 147，857 cm-1;Anal. calcd for C10H7NO4F3I:C 30.87，H 1.81，N 3.60;found:C 31.18，H 1.99，N 3.60。

4，4，4-三氟-2-碘丁酸萘酯(2d):黄色固体，收率42%;1H NMR δ:7.94～7.81(m，3H)，7.61(s，1H)，7.53(dt，J=5.2 Hz，4.3 Hz，2H)，7.27(d，J=8.8 Hz，1H)，4.82(dd，J= 10.0 Hz，3.9 Hz，1H)，3.51～3.32(m，1H)，2.99～2.81(m，1H);13C NMR δ:169.0，148.0，133.63，132.0，130.0，128.0(d，J=9.6 Hz)，127.0，126.0，125.0(q，J=276.9 Hz)，120.0，118.0，41.0(q，J=29.8 Hz)，5.7(q，J=3.0 Hz);19F NMR δ:-65.65(t，J=9.8 Hz，3F); IR ν:3 061，2 919，2 851，1 754，1 258，1 148，803，750 cm-1;ESI-MS m/z:416.9{［M+ Na］+};HR-ESI-MS m/z:calcd for C14H10O2F3I{［M+Na］+}416.958 5，found 373.962 7。

2 e:淡黄色固体，收率35%;1H NMR δ: 4.65(dd，J=9.8 Hz，3.9 Hz，1H)，3.28～3.12 (m，1H)，2.87～2.70(m，1H);13C NMR δ: 173.0，126.0(q，J=277.8 Hz)，40.0(q，J= 29.2 Hz)，8.0(d，J=2.6 Hz);19F NMR δ: -67.32(t，J=10.3 Hz，3F);IR ν:3 442，3 315，1 662，1 255，1 101 cm-1;Anal.calcd for C10H7NO4F3I:C 18.13，H 1.89，N 5.24;found: C 17.99，H 1.89，N 5.25。

2 f:淡黄色液体，收率39%;1H NMR δ: 4.69～4.58(m，1H)，3.39～3.32(m，1H)，3.03(s，3H)，2.97(s，3H)，2.87～2.66(m，1H);13C NMR δ:169.0，125.0(q，J=276.8 Hz)，41.0(q，J=29.1 Hz，1H)，38.0，37.0，5.9(d，J=2.9 Hz，1H);19F NMR δ:-65.52(t，J=10.1 Hz，3F);IR ν:2 931，1 655，1 258，1 143 cm-1;ESI-MS m/z:317.9{［M+Na］+}; HR-ESI-MS m/z:calcd for C6H9NO F3I{［M+ Na］+}317.957 6，found 294.968 1。

2 g:淡黄色液体，收率42%;1H NMR δ: 4.66(dd，J=7.8 Hz，4.4 Hz，1H)，3.44～3.16 (m，1H)，2.99(dq，J=14.8 Hz，7.2 Hz，1H)，2.70(ddd，J=14.7 Hz，11.7 Hz，7.3 Hz，1H)，2.58(td，J=15.5 Hz，7.5 Hz，1H)，1.18(t，J=7.2 Hz，3H);13C NMR δ:203.0，125.0(q， J=278.3 Hz)，39.0(q，J=29.5 Hz)，32.0，16.0(d，J=2.5 Hz)，8.5;19F NMR δ:-65.27 (t，J=10.1 Hz，3F);IR ν:2 983，2 940，1 716，1 256，1 141 cm-1;EI-MS m/z:280［M+］;HREI-MS m/z:calcd for C6H8OF3I［M+］279.957 3，found 279.957 2。

4，4，4-三氟-2-碘丁腈(2h):黄色液体，收率30%;1H NMR δ:4.42(dd，J=9.6 Hz，5.1 Hz，1H)，3.17～3.00(m，1H)，2.98～2.81(m，1H);13C NMR δ:124.0(q，J=276.7 Hz)，117.0，42.0(q，J=30.7 Hz)，31.0(d，J=121.5 Hz);19F NMR δ:-65.62(t，J=9.2 Hz，3F);IR ν: 2 969，2 243，1 374，1 258，1 165，607 cm-1;EIMS m/z:249.0［M+］;HR-EI-MS m/z:calcd for C4H3NF3I［M+］248.925 9，found 248.926 2。

1，1，1-三氟-2-碘正十三烷(2i):黄色液体，收率64%;1H NMR δ:4.38～4.07(m，1H)，3.00～2.84(m，1H)，2.78(dt，J=26.6 Hz，9.6 Hz，1H)，1.76(ddd，J=14.6 Hz，12.3 Hz，6.9 Hz，2H)，1.29(s，16H)，0.90(t，J=6.4 Hz，3H);13C NMR δ:126.0(q，J=279 Hz)，45.0 (q，J=28 Hz)，39.7，32.0，30.0(d，J=2.8 Hz)，29.4，29.4，29.3，28.5，23.0，21.8(d，J=2.8 Hz)，14.0;19F NMR δ:-63.98(t，J= 10.3 Hz，3F)。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

选择较为经济的1a为模型底物，以Ⅰ为三氟甲基化试剂，其余反应条件同1.2，对反应条件进行优化，考察溶剂、路易斯酸及三氟甲基化试剂对2a收率的影响，结果见表1。由表1可见，ZnI2为路易斯酸，在CH2Cl2中回流反应3 h(No.1)，收率54%(反应液的19F NMR检测，下同);以CHCl3为溶剂时收率提高至70%(No.2);用Ⅱ代替Ⅰ作三氟甲基化试剂可获得理想产物，但产率只有约34%(No.3)，而加入Ruppert-Prakash试剂(TMSCF3)［13］却基本无产物生成(No.4)。同时，还尝试了其他路易斯酸，KI(15%，No.5)和LiI(11%，No.6)有单一的氟信号出现，ZnCl2(No.7)和Zn (OTf)2(No.8)无产物生成，说明产物中的碘来自ZnI2而非高价碘试剂。为了进一步优化反应条件，对溶剂进行了筛选，结果表明无论是非质子溶剂(DMF，DMSO，THF，CH3CN和PhCH3)还是质子性溶剂(CH3OH)收率均不及CHCl3为溶剂时高(No.9～No.14)。

表1 碘三氟甲基化反应条件的优化*Table 1Process optimization of iodotrifluoromethylation reaction

2.2 底物拓展

在最优实验条件下(ZnI21.5 eq，Ⅰ1.5 eq和末端烯烃1.0 eq)，对底物进行了拓展，实验结果显示，Ⅰ与1a、丙烯酸萘酯(1d)、苯环含供电子取代基(1b)和吸电子取代基(1c)的丙烯酸取代苯酯均能发生反应，并以良好收率(42%～65%)获得相应的碘三氟甲基化产物2a～2d;丙烯酰胺(1e)、N，N-二甲基丙烯酰胺(1f)、乙基乙烯基酮(1g)及丙烯腈(1h)为底物时，2e～2h收率有所降低(30%～42%);1-十二烯(1i)为底物时2i收率65%。

实验中我们还尝试了以1，2-二取代烯烃为底物时的反应，但反应未发生，可能是取代基的位阻阻止了反应的进行。

2.3 反应机理

为了证明反应机理，对该反应开展了验证试验。在反应体系中加入Ⅰ和ZnI2后，接着加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO，一种常用的自由基捕获剂)，搅拌下加入1a，利用TLC跟踪反应，发现没有新的点出现，并且从反应混合液的19F NMR谱分析发现没有目标产物的氟信号，而是在-55.71处出现了一个新的氟信号。根据相关文献［14］证明TEMPO-CF3的氟化学位移就是-55.71。说明加入TEMPO后抑制了反应的进行，证明了该反应体系为自由基反应机理。

2.4 三氟甲基化产物的衍生化

将所得碘三氟甲基化产物进行衍生化(以2a为例)。2a和1，8-二氮杂二环［5.4.0］十一碳-7-烯(DBU)在二氯甲烷中于室温反应0.5 h得4，4，4-三氟丁烯酸苯酯(3，Scheme 2)，收率75%。β-三氟甲基-α，β-不饱和酯是一种非常实用的含氟化合物，可被用作合成其他含氟的化合物，由于三氟甲基是一种强吸电子基团，使得C=C的活性增强，可提高其作为Michael加成受体的活性。

3 结论

以较高收率(30%～65%)合成了一系列既含碘又含三氟甲基的酯类、酮类、酰胺类、腈类等化合物，对β-三氟甲基-α-碘羰基化合物发生消除成反应进行了初步尝试，成功获得β-三氟甲基的α，β-不饱和羰基化合物，为合成其他含三氟甲基基团的化合物提供了很好的中间体。

［1］Singh R P，Kirchmeier R L，Shreeve J M.TBAF-catalyzed direct nucleophilic trifluoro methylation of α-keto amides with trimethyl(trifluoromethyl)silane［J］.J Org Chem，1999，64(24):2579-2581.

［2］Zhang X G，Dai H X，Masayuki W，et al．Pd(Ⅱ)-catalyzed ortho trifluoromethylation of arenes and insights into the coordination mode of acidic amide directing groups［J］.J Am Chem Soc，2012，134(29): 11948-11951.

［3］王兮，张艳，王剑波.经由三氟甲基自由基的三氟甲基化反应研究进展［J］.中国科学:化学，2002，42(10):1417-1427.

［4］Rozen S，Lerman O，Kol M，et al．Electrophilic fluorination of unsaturated systems with the recently developed acetyl hypofluorite［J］.J Org Chem，1985，50 (24):4753-4758.

［5］Eisenberger P，Gischig S，Togni A.Novel 10-I-3 hypervalent iodine-based compounds for electrophilic trifluoromethylation［J］.ChemEurJ，2006，12: 2579-2586.

［6］Kieltsch I，Eisenberger P，Togni A.Mild electrophilic trifluoromethylation of carbon-and sulfur-centered nucleophiles by a hypervalent iodine(Ⅲ)-CF3Reagent ［J］.Angew Chem Int Ed，2007，119:768-771.

［7］Stanek K，Koller R，Togni A.Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols［J］.J Org Chem，2008，73:7678-7685.

［8］Koller R，Huchet Q，Battaglia P，et al．Acid-mediated formation of trifluoromethyl sulfonates from sulfonic acids and a hypervalent iodine trifluoromethylating agent［J］.Chem Comm，2009，(40):5993-5995.

［9］Armanino N，Koller R，Togni A.Electrophilic trifluoromethylation of primary phosphines:Synthesis of a P-bis(trifluoromethyl)derivative of BINAP［J］.Organometallics，2010，29(7):1771-1777.

［10］Koller R，Stanek K，Togni A.Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents［J］.Angew Chem Int Ed，2009，48(24):4332-4332.

［11］Kieltsch I，Eisenberge R P，Togni A，et al．Mild electrophilic trifluoromethylation of carbon-and sulfur-centerednucleophilesbyhypervalentiodine(Ⅲ)-CF3reagent［J］.Angew Chem Int Ed，2007，46 (5):754-757.

［12］Stanek K，Koller R，Togni A.Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols［J］.J Org Chem，2008，73(19):7678-7685.

［13］田军昊.有机化合物与三氟甲基三甲基硅烷的亲核三氟甲基化反应［J］.浙江化工，2001，32(2): 44-47.

［14］Janson P G，Ghoneim I，Szabo K J，et al．Electrophilic trifluoromethylation by copper-catalyzed addition of CF3-transfer reagents to alkenes and alkyne ［J］.Org Lett，2012，14: 2882-2885.

Iodotrifluoromethylation Reaction of Olefin Derivatives

GUO Xin-hua，YU Wei，HUANG Yan-gen

(College of Chemistry，Chemical Engineering and Biotechnology，Donghua University，Shanghai 201620，China)

Iodotrifluoromethylation reactions of alkenes were achieved with Togni's hypervalent iodine reagent and ZnI2as the trifluoromethyl group and iodine sources，respectively，affording trifluoromethylated alkyl iodides in moderate yields(30%～65%).The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS and HR-MS.4，4，4-Trifluoro-2-iodo-butyramide，4，4，4-trifluoro-2-iodo-N，N-dimethyl-butyramide and 4，4，4-trifluoro-2-iodo-ethyl hydride isopropyl ketone were new compounds.

iodotrifluoromethylation;hypervalent iodine;ZnI2;synthesis;free radical

O622.2;O621.3

A

1005-1511(2014)03-0350-05

2013-02-25;

2014-04-14

中央高校基本科研业务费专项资金资助项目;上海市教委科研创新项目(13ZZ047)

郭新花(1984-)，女，汉族，山东济宁人，硕士研究生，主要从事有机合成的研究。

黄焰根，博士，副教授，Tel.021-67792612，E-mail:hyg@dhu.edu.cn