顺苯磺酸阿曲库铵的合成工艺改进*

黄春美，金潇，徐亮

(四川大学华西药学院，四川成都 610041)

顺苯磺酸阿曲库铵的合成工艺改进*

黄春美，金潇，徐亮

(四川大学华西药学院，四川成都 610041)

R-四氢罂粟碱与1，5-戊二醇二丙烯酸酯经麦克尔加成反应制得(1R-顺，1'R-顺)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4，四氢-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉(4);4与苯磺酸甲酯经N，N'-双甲基化反应立体选择性地合成了顺苯磺酸阿曲库铵［(1R-trans，1'R-trans)-5］，收率67%，含量99%。其结构经1H NMR和13C NMR确证。实验结果表明，N-甲基化反应在最佳反应条件(乙腈为溶剂，于-40℃反应72 h)下，混合物收率78%，(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/29/1。

R-四氢罂粟碱;顺苯磺酸阿曲库铵;麦克尔加成;合成;工艺改进

苯磺酸阿曲库铵(Ⅰ)为经典的中时效非去极化肌松药，在临床麻醉中应用普遍。顺苯磺酸阿曲库铵［(1R-顺，1'R-顺)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐(1R-trans，1'R-trans)-5］是5的10种同分异构体中单一的顺式旋光异构体，具有与Ⅰ相似的肌松效应和代谢方式，主要通过与运动终板胆碱能受体竞争性结合而发挥肌松作用，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，无蓄积作用，代谢产物无毒性及肌松效应，是临床应用中更为理想的中时效非去极化肌松药［1-5］。

有关(1R-trans，1'R-trans)-5的合成方法迄今仅见两篇文献［6-7］报道，主要方法是以R-四氢罂粟碱(3)为起始原料，与中间体1，5-戊二醇二丙烯酸酯(2)经麦克尔加成反应制得(1R-顺，1'R-顺)-2，2'-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三烷亚甲基)二(1，2，3，4，四氢-6，7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉(4);4与苯磺酸甲酯经N，N'-双甲基化反应合成5的三种非对映异构体混合物［(1R-cis，1'R-cis-5/1R-trans，1'R-tran-5/1R-cis，1'R-trans-5=58/ 34/6］(Scheme 1)。该混合物经反复柱层析分离纯化得目标产物1R-cis，1'R-cis-5;其中关键中间体2由丙烯酸甲酯［7］［3-溴-1-丙酸［8］或丙烯酰氯［5］］与1，5-戊二醇(1)经酯化反应制得。本课题组在重复该路线时发现2的合成以丙烯酸甲酯经酯交换的方案最优。但路线中关键的甲基化反应步骤(4→5)的立体选择性较差，(1R-trans，1'R-trans)-5比例不高(约50%)，需多次反复柱层析纯化才能获得单一(1R-trans，1'R-trans)-5。

本文对N，N'-双甲基化反应(即4→5)进行了详细研究，对反应条件进行优化。实验结果表明，在最佳反应条件(乙腈为溶剂，于-40℃反应72 h)下，5收率78%，其中(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/ 29/1。

改进工艺将(1R-trans，1'R-trans)-5在混合物中的比例从文献［7］方法的58%提高至70%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

B-540型电热熔点仪(温度未校正);Varian Unity NOYA-400/54型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Agilent 1200型高效液相色谱仪［四元泵:VWD，手性Chiralcel OD-RH色谱柱(150 mm×4.0 mm，5 μm)，流动相:V(0.05 mmol· mL-1KPF6缓冲液)∶V(乙腈)=50∶50，流速:1.0 mL·min-1，检测波长:280 nm］。

2［1H NMR δ:6.40(dd，J=17.2 Hz，1.6 Hz，2H)，6.12(dd，J=17.2 Hz，10.4 Hz，2H)，5.83(dd，J=10.4 Hz，1.6 Hz，2H)，4.17(t，J=6.4 Hz，4H)，1.76～1.69(m，4H)，1.51～1.43(m，2H)］按文献［7］方法合成;柱层析用硅胶，300目～400目，青岛海洋化工厂;薄层层析用GF254硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司;对照品［(1R-trans，1'R-trans)-5，(1R-cis，1'R-trans)-5 和(1R-cis，1'R-cis)-5］，达维医药有限公司;乙腈，色谱纯;其余所用试剂均为化学纯，其中丙烯酸甲酯和三乙胺用前重蒸，四氢呋喃、甲苯、乙腈和二氯甲烷经干燥处理。

1.2 合成

(1)4的合成

在反应瓶中加入3 49.2 g(143 mmol)的甲苯(140 mL)溶液，搅拌下依次加入2 10.8 g(51 mmol)的甲苯(50 mL)溶液和乙酸3.5 mL(61 mmol)，于70℃反应6 h;减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 1∶3)纯化得黄色油状液体4 41.4 g，收率90%;1H NMR δ:6.76(d，J=8.4 Hz，2H)，6.63(dd，J=8.4 Hz，1.6 Hz，2H)，6.60(d，J=1.6 Hz，2H)，6.06(s，2H)，6.55(s，2H)，4.08～3.96 (m，4H)，3.85(s，6H)，3.83(s，6H)，3.81(s，6H)，3.75(t，J=6.4 Hz，2H)，3.60(s，6H)，3.25～3.18(m，2H)，3.06～3.01(m，2H)，3.00～2.95(m，2H)，2.92～2.84(m，6H)，2.78～2.73(m，2H)，2.49～2.45(m，6H)，1.64～1.57(m，4H)，1.40～1.34(m，2H)。

(2)1R-trans，1'R-trans)-5的合成

在反应瓶中依次加入4 25.2 g(28 mmol)和乙腈100 mL，搅拌使其溶解;于-40℃逐滴加入苯磺酸甲酯15.2 mL(112 mmol)，滴毕，反应72 h (TLC检测)［9-10］，其中(1R-trans，1'R-trans)-5/ (1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5=70/29/1。

蒸干溶剂后经硅胶柱层析［梯度洗脱剂:V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=5∶1→V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1(含0.05%苯磺酸)］梯度洗脱，洗脱液蒸干后用二氯甲烷300 mL溶解，依次用水(50 mL)和10%氯化钠溶液(50 mL)洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体(1R-trans，1'R-trans)-5 23.3 g，收率67%，含量99%(HPLC检测)，m.p.86℃～90℃;1H NMR δ:7.86～7.83 (m，4H)，7.32～7.29(m，6H)，6.67(d，J= 8.0 Hz，2H)，6.56(s，2H)，6.51(d，J=1.6 Hz，2H)，6.45(dd，J=8.0 Hz，1.6 Hz，2H)，5.94(s，2H)，4.97(d，J=6.4 Hz，2H)，4.26～4.12(m，8H)，3.98(dd，J=12.4 Hz，8.0 Hz，2H)，3.67(s，6H)，3.81(s，12H)，3.65～3.54 (m，4H)，3.48～3.46(m，2H)，3.42(s，6H)，3.38～3.37(m，2H)，3.31(s，6H)，3.27～3.20 (m，2H)，3.00～2.86(m，4H)，1.72～1.68 (m，4H)，1.60～1.58(m，2H);13C NMR δ: 169.9，148.8，148.6，147.9，146.8，146.6，129.0，127.7，126.7，125.5，122.2，121.4，120.2，113.0，111.6，110.8，110.1，70.4，64.9，58.4，55.7，55.6，55.5，55.3，53.0，46.2，37.3，27.6，27.4，23.0，22.4。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

为提高关键的N，N'-双甲基化反应(4→5)的立体选择性，我们对反应条件进行了详细筛选，结果见表1。从表1可以看出，在所筛选的溶剂中，乙腈具有相对较好的立体选择性，其异构体的比例为60/34/6(No.6)，相对文献［7］报道的以甲苯为溶剂时有较大提高。该溶剂条件下降低反应温度至-40℃，虽然反应时间有较大程度延长，但立体选择性能进一步提高至70/29/1(No.9);进一步降低温度至-78℃导致收率显著降低(No. 10)。在该优化条件［以乙腈为溶剂，反应温度为-40℃］下对(1R-trans，1'R-trans)-5进行了较大量制备(20克级)，经单次硅胶柱层析即可获得纯度大于99%的产品。该条件为更为高效和经济的规模化合成(1R-trans，1'R-trans)-5奠定了基础。

表1 N，N'-双甲基化反应条件优化*Table 1Process optimization of methylation reaction

［1］闻大翔，蒋茹，杭燕南，等.顺式阿曲库铵、维库溴铵在老年患者中的药效学研究［J］.中华老年医学杂志，2004，5:24-26.

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Process Improvement on the Synthesis of Cisatracurium Besylate

HUANG Chun-mei，JIN Xiao，XU Liang

(West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

Cisatracurium besylate［(1R-trans，1'R-trans)-5］in the yield of 65%with 99%content was synthesized by Michael addition reaction of R-tetrahydropapaverine base with pentane-1，5-diyldiacrylate，followed by quaternization with methyl benzenesulphonate.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.Under the optimal reaction conditions(acetonitrile as the solvent，at-40℃for 72 h)，the yield of the mixture was 78%，(1R-trans，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-trans)-5/(1R-cis，1'R-cis)-5 was 70/29/1.

R-tetrahydropapaverine;cisatracurium besylate;Michael addition;synthesis;process improvement

O621.3;R914.5

A

1005-1511(2014)03-0419-04

2013-03-17;

2014-03-14

国家自然科学基金资助项目(21272163)

黄春美(1988-)，女，汉族，重庆荣昌人，硕士研究生，主要从事天然药物的合成研究。E-mail:huangchunmei_hi@ 163.com

徐亮，副教授，Tel.028-85503046，E-mail:liangxu@scu.edu.cn