左旋氨氯地平的回顾性成本效果分析

胡善联张崖何江江杜丽侠

（1,2复旦大学公共卫生学院 上海 200032；2上海市卫生发展研究中心 上海 200041；3上海应用技术学院 上海201418）

左旋氨氯地平的回顾性成本效果分析

胡善联1,2张崖3何江江1,2杜丽侠2

（1,2复旦大学公共卫生学院 上海 200032；2上海市卫生发展研究中心 上海 200041；3上海应用技术学院 上海201418）

本文意图比较左旋氨氯地平与氨氯地平两者的成本效果差异。采用两个多中心的头对头临床随机对照试验，结合药品的治疗费用进行回顾性的成本效果分析。结果：治疗4-8周后，左旋氨氯地平组110例治疗有效率为84．91%。氨氯地平组107例治疗有效率为77．45%，两组间没有统计学的显著差异。氨氯地平组每降低1mmHg的收缩压和舒张压的成本比左旋氨氯地平高出约一倍。6个月的治疗结果，无论是临床测定血压或是24小时动态血压的变化，每降低1mmHg临床收缩压或舒张压的平均药费两组成本相差1．62-1．79倍。左旋氨氯地平组的不良反应率（4．6%）明显低于氨氯地平组（10．3%）。结论：国产左旋氨氯地平与原研药氨氯地平相比更具有成本效果。

左旋氨氯地平；施慧达；成本效果分析；敏感度分析；药品价格

1 前言

氨氯地平是手性药物，是由1:1左旋体和右旋体组成的消旋化合物。降血压的活性部分在左旋体，右旋体无降压作用且能引发不良反应[1,2]。大量临床研究证实2.5mg左旋氨氯地平与5mg氨氯地平具有相同降压疗效及血管保护功能，而前者不良反应明显减少[3,4]。1999年我国自主研发的苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧达®）在全球首家上市，2011年成为临床广泛应用的高血压基础用药。本研究拟深入开展该药的药物经济学评价，进一步对其进行回顾性成本效果分析。

传统的药物经济学评价研究是将左旋氨氯地平与对照组进行头对头的比较，临床随机对照双盲试验，前瞻性地收集临床健康结果和成本两方面的数据。因无完整治疗成本数据，作者只能采用以往临床试验中的疗效资料，与目前左旋氨氯地平与氨氯地平的价格和成本比较，采取“回顾性成本效果分析”。从严格意义上来讲，由于只计算药品的购置成本，忽略了其他医疗成本（包括门诊挂号费用、诊疗费用、检验费用和处理药物引起副反应的治疗费用等），因此，是一个不完全的医疗成本，只能作为“次佳的选择”。另外还需要说明的是疗效和效果是两个不同的概念。前者是在严格的临床试验控制条件下获得的疗效结果，不等同于上市后的IV期临床观察和在真实世界治疗中获得的临床效果。但本文还是将临床试验的疗效（或称功效）称之为“效果”。

本文研究是基于两个质量相对较好的“头对头”临床试验。一个是北京大学人民医院胡大一教授2002年发表的《苯磺酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗原发性轻中度高血压的随机、双盲平行研究》[3]。另一个是上海交通大学瑞金医院郭冀珍教授的《苯磺酸左旋氨氯地平对轻中度高血压患者血管功能的影响》的临床试验[5]。前者研究的样本有217例，进行短期8周（2个月）的观察，治疗效果指标是临床血压（中间指标）的变化。后者的研究样本有253例，治疗观察时间较长为24周（6个月），重点放在观察临床血压、24小时动态血压和血管功能的改善情况。这两个试验均为临床随机、对照、双盲试验，两组对象均为轻、中度高血压患者，排除继发性高血压和严重的心、脑、肾并发症。人口学资料、既往病史和血压经均衡性比较均无显著差别。所有患者签署知情同意书。试验前有两周的“洗脱期”，停用一切高血压药物。试验组用左旋氨氯地平（施慧达药业集团（吉林）有限公司生产的“施慧达”），对照组用氨氯地平（辉瑞制药有限公司生产的“络活喜”）。 两组给药剂量相当，左旋氨氯地平（2.5mg/d）为氨氯地平（5mg/d）的一半剂量。临床疗效均按《新药临床研究指导原则草案》中的高血压疗效标准判定。治疗前后自身收缩压和舒张压的比较，采用平均数、标准差和变异系数（%）。24小时动态血压在治疗前和治疗后采用全自动便携式动态血压监护仪测定。正常值收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg（见表1）。

2 左旋氨氯地平短期降低血压的回顾性成本效果分析

胡大一教授报告的结果（见表2），降低收缩压的效果明显优于舒张压。治疗4-8周后，左旋氨氯地平组平均收缩压分别下降15.90-20.76mmHg，而氨氯地平组平均收缩压下降13.06-17.61mmHg；舒张压左旋氨氯地平组下降13.14-15.97mmHg，而氨氯地平组下降11.43-13.68mmHg，从绝对值来看左旋氨氯地平组降压效果要优于氨氯地平组。但两组没有统计学的显著差异。

表1 高血压疗效临床判断标准

按2013年的市场零售价，苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达®，2.5mg）的每日剂量价格为3.00元，而苯磺酸氨氯地平（络活喜®，5mg）的每日剂量价格为5.30元。在4-8周治疗时间内，苯磺酸左旋氨氯地平（施慧达）的总费用分别为84-168元，苯磺酸氨氯地平（络活喜）的总费用为148.4-296.8元。费用相比，络活喜比施慧达高76.67%。

从表3成本效果分析结果看，用药后两组收缩压下降的幅度要明显大于舒张压下降的幅度。在4-8周治疗范围内，无论是每降低1mmHg收缩压或是舒张压，氨氯地平的成本与左旋氨氯地平的成本相比均要高出约一倍。即在同一效果下，使用左旋氨氯地平具有明显的经济性。

文献报道左旋氨氯地平组治疗8周总有效率为84.91%，而氨氯地平组总有效率为77.45%。尽管两组间没有统计学上的显著差异，但理论上要达到100%有效率的话（intentto-treat），左旋氨氯地平组的总费用要增加到（168.00元/ 0.8491）197.90元，氨氯地平组的总费用增加更多，达到（296.80元/ 0.7745）383.20元。左旋氨氯地平的增量成本效果比值是负值，应为（168.00-296.80）/（0.8491-0.7745）= -128.8/0.0746= -1726.54元。也就是说，理论上如果两组要达到同样100%有效治疗的话，短期8周的治疗使用左旋氨氯地平要比氨氯地平节省药品费用1726.54元。

表2 左旋氨氯地平和氨氯地平临床短期治疗的成本效果分析（单位：mmHg）[3]

表3 左旋氨氯地平和氨氯地平短期治疗的回顾性成本效果分析

3 左旋氨氯地平长期降低动态血压的回顾性成本效果分析

龚艳春教授等在《苯磺酸左旋氨氯地平对轻中度高血压患者血管功能的影响》一文中再次证实经6个月苯磺酸左旋氨氯地平和苯磺酸氨氯地平的长期治疗后，一般临床血压和动态24小时（ABPM）的收缩压和舒张压较治疗前均有明显下降。但苯磺酸左旋氨氯地平组与氨氯地平组在血压降低方面并无统计学差异（见表 4）。本文通过药物经济学的分析提示尽管左旋氨氯地平与氨氯地平治疗6个月降低收缩压和舒张压的效果没有统计学上的差别，但两种药物长期治疗的成本差异较大，左旋氨氯地平治疗6个月的总费用为547.50元，而氨氯地平的费用要高达967.25元。左旋氨氯地平（施慧达）的成本效果比值（cost-effectiveness ratio）（即每降低1mmHg需要的费用）明显低于氨氯地平（络活喜）（见表 5）。

每下降1mmHg收缩压或舒张压的成本，无论是临床血压或是24小时动态血压，氨氯地平组的费用是左旋氨氯地平组的1.62-1.79倍。一般降压药降低收缩压的效果要优于降低舒张压的效果，降低24小时动态血压的效果要比临床血压差。本研究同样显示降低1mmHg舒张压的费用要明显高于降低1mmHg收缩压的费用。降低24小时动态血压1mmHg 的费用要高于降低临床血压的费用。

4 左旋氨氯地平对改善血管功能的回顾性成本疗效分析

文献[2]应用专门仪器测定血管功能变化，观察指标有中心动脉收缩压（Aortic SBP mmHg）、中心动脉脉搏压（Aortic PP mmHg）、动脉硬化指数（AASI）、外周动脉的反射波增强指数（AI（%））、IMT（um）、踝部动脉脉搏波传导速度（baPWV cm/s） 和双侧踝臂血压比值（ABI）等，上述血管功能变化结论是：治疗前与治疗24周后比较，均存在明显降低，有统计学意义。但左旋氨氯地平与氨氯地平两组间无统计学差异。鉴于两种药物的临床疗效无明显的差别，而价格存在着较大的差异，因此，本文重点运用最小成本分析方法的概念，来比较两者的成本差异。

在同组内前后比较只有中心动脉收缩压、中心动脉脉搏压两个指标有明显变化。两组数据十分接近，在血管功能方面并未见左旋氨氯地平有明显优势，难于进行成本效果的比较（见表6）。

左旋氨氯地平与氨氯地平在中心动脉收缩压和脉搏压的血管功能方面，治疗前后降压效果是基本相同的。鉴于价格上的差异，换算到每降低1mmHg的中心动脉收缩压和脉搏压的成本时呈现出明显的差别，氨氯地平要高出左旋氨氯地平2.0-2.2倍的，再次显示左旋氨氯地平比氨氯地平治疗更经济。

5 左旋氨氯地平的副反应分析

国内研究证实左旋氨氯地平作用时间长，每天给药一次，生物利用度高，血药浓度峰值波动少，24小时平稳降压，不良反应可能要比氨氯地平少。但由于国内文献病例数少，难以作出确切的循证依据。胡大一教授的报告中发现氨氯地平组（络活喜）的不良反应率为10.3%，有4人因踝部发生水肿、头痛、面部麻木和心悸原因退出研究。而左旋氨氯地平组的不良反应率为4.6%，明显低于氨氯地平组。由于没有副反应的治疗费用，因此难以进行风险效益的分析（riskbenefit analysis）。

表4 左旋氨氯地平和氨氯地平临床长期治疗的降压效果[5]

表5 左旋氨氯地平和氨氯地平长期治疗的回顾性成本效果分析

表6 两组患者治疗前后中心动脉收缩压与脉搏压的比较[5]

6 讨论

自2000年以来，鉴于左旋氨氯地平拆分方法的成功、其原料药和片剂陆续获得中、美、英、法、德、加、澳七国发明专利。在生产过程中，需先合成氨氯地平，然后通过手性拆分方法获得左旋氨氯地平，运用纯化技术可使纯度达到99.9%以上，实际获得率约为25%。但定价较氨氯地平低，具有明显的社会效益和经济效益。

本研究根据国内两个随机、对照、双盲临床试验的文献研究结果，首次开展左旋氨氯地平的药物经济学回顾性成本效果分析评价。以治疗前后的平均收缩压和平均舒张压的差值作为降压的效果，除以不同治疗期间（短期8周或长期6个月）的用药费用，得出每降低1mmHg 收缩压或舒张压需要的费用。通过比较两组药物费用的高低，体现成本效果（或疗效）的差异。

本文报告无论是根据临床短期或长期试验的结果，左旋氨氯地平组（施慧达）每降低1mmHg 收缩压或舒张压需要的费用均明显低于氨氯地平组（络活喜）。最终结果均显示左旋氨氯地平（施慧达）在相同的治疗效果下，更具有经济性。而降低1mmHg舒张压的费用要高于收缩压。

施慧达每日2.5mg剂量的价格在3元左右，符合一般化学药物要求。由于高血压是慢性疾病需要长期终年服药，左旋氨氯地平属于基本药物，医疗保险机构一年支付的人均药费为1095元（365天×3.0元/天）。目前左旋氨氯地平约占抗高血压钙拮抗剂（CCB）市场用量和金额的30%左右。5年来市场竞争激烈，价格已下降20%左右。

目前回顾性成本效果分析的两组病例数也只有100多例，样本量少，即使有差别也难以具有统计学上的显著性。作者建议今后应该进一步开展左旋氨氯地平上市后的临床试验和平行的前瞻性药物经济学成本效果评价，收集所有的医疗费用，包括治疗药品的费用，提出更有力的循证依据。

[1]John E． Arrowsmith, Simon F． Campbell, et al． Long-Acting Dihydropyridine Calcium Antagonists 1,2-Alkoxymethyl Derivatives Incorporating Basic Substituents [J]． J Med Chem, 1986, 29:1696-1702．

[2]Sepracor Inc． Methods and Compositions for Treating Hypertension, Angina, and other Disorders Using Optically Pure (-) Amlodipine [P]． United States． 0229921． Nov．18, 2004．

[3]胡大一,赵秀丽,孙宁玲,等．苯磺酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平治疗原发性轻中度高血压的随机、双盲平行研究[J]．中国医刊,2012,37(5):46-47．

[4]张荷,刘坤申,高仁果,等．左旋氨氯地平和氨氯地平对高血压病人内皮功能及血清胆固醇影响[J]． 中国新药与临床杂志,2003,22(6):337-340．

[5]龚艳春,陶波,沈捷,等．苯磺酸左旋氨氯地平对轻中度高血压患者血管功能的影响[J]．中华高血压杂志,2014,22(4):336-341．

（本栏目责任编辑：尹 蕾）

A Retrospective Cost-Effectiveness Analysis of S-amlodipine in China

Shanlian Hu1,2, Yabing Zhang3, Jiangjiang He1,2, Lixia Du2(1School of Public Health, Fudan University, Shanghai, 200032;2Shanghai Health Development and Research Center, Shanghai, 200041;3Shanghai College of Applied Technology, Shanghai, 201418)

This paper aimed to compare the difference in cost-effectiveness between S-Amlodipine and racemic amlodipine .The two head-to-head multi-center randomized control studies as well as their price in the treatment were used. RESULTS: After 4-8 weeks treatment, there was no statistical signi fi cant difference observed in ef fi cacy rate between S-Amlodipine group (110cases) and racemic Norvasc group (107 cases) (84.91% vs. 77.45%). The cost of Norvasc was 100% higher than that of S-Amlodipine. For the results of 6-month treatment, no matter blood pressure checked clinically or monitored 24 hours dynamically, the cost of Norvasc was 1.62-1.79 times higher than that of S-Amlodipine. The rate of adverse reaction in S-Amlodipine group (4.6%) was signi fi cantly lower than that in Norvasc group (10.3%). CONCLUSIONS: The domestic product of S-Amlodipine is more costeffectiveness than the original Norvasc product.

levamlodipine, Shihuida, cost-effectiveness analysis, sensitivity analysis, drug price

F840．684 C913．7

A

1674-3830（2014）5-56-4

10．369/j．issn．1674-3830．2014．5．16

2014-3-25

胡善联，教授，博士生导师，复旦大学公共卫生学院教授，上海市卫生发展研究中心主任，主要研究方向：卫生经济学。