经导管眼动脉灌注化疗治疗晚期视网膜母细胞瘤30例

张靖，姜华，申刚，周少毅，陈昆山，李海波，欧阳强

·肿瘤介入Tumor intervention·

经导管眼动脉灌注化疗治疗晚期视网膜母细胞瘤30例

张靖，姜华，申刚，周少毅，陈昆山，李海波，欧阳强

目的评估经导管眼动脉灌注化疗术的（TOAC）治疗眼内晚期化疗失败的视网膜母细胞瘤的临床疗效及安全性。方法回顾性分析2009年1月—2011年4月收治的经化疗失败的视网膜母细胞瘤患儿30例39只患眼行SOAI治疗的临床资料。39只患眼共行TOAC术82次，平均每眼行2.1次，随访时间2～28个月，平均13.6个月。术后评估肿瘤控制的有效率、并发症及有无局部肿瘤进展。结果84次眼动脉插管中，82次成功插至眼动脉，技术成功率为97.6%。术后30只眼肿瘤有不同程度的缩小，有效率76.9%，其中D期、E期分别为17、13只眼，分别占同期治疗眼的85.0%、68.4%；其余9只眼（9/ 39，23.1%）行眼球摘除。TOAC术后10只眼（10/39，25.6%）出现过球结膜充血，7只眼（7/39，17.9%）发生眼睑肿胀，3只眼（3/39，7.7%）多泪，均自行恢复。全部患儿均未出现血流感染等严重全身并发症。结论TOAC是治疗眼内晚期化疗失败的视网膜母细胞瘤的安全有效的治疗方法。

视网膜母细胞瘤；眼动脉；化疗；美法仑

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）是儿童期最常见的眼内原发恶性肿瘤，晚期患儿病死率较高［1］。随着现代治疗理念及医疗技术的发展，对于眼内晚期或复发性视网膜母细胞瘤患儿，其治疗手段已经从过去的以眼球摘除为主，转化为以化学减容与局部治疗为主。2004年始，Yamane等［2］开始探索经眼动脉灌注化疗（selective ophthalmic artenial injection，SOAI），2008年Abramson等［3］报道了令人振奋的临床疗效。我国学者刘秋玲等［4］于2012年首次报道了42例眼内晚期视网膜母细胞瘤患儿SOAI治疗的安全性分析。我科于2009年开展了SOAI治疗视网膜母细胞瘤，疗效显著。现将我科收治的30例眼内晚期化疗失败的视网膜母细胞瘤患儿行SOAI的疗效及并发症报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本回顾性研究获得了医院伦理审查委员会批准。治疗前所有患儿和家属的知情同意。

2009年1月—2011年4月，30例行卡铂、依托泊苷/替尼泊苷、长春新碱（CEV/CTV）全身化疗后复发或无效的视网膜母细胞瘤患儿（39只眼）在广州市妇女儿童医疗中心接受了SOAI治疗。30例中男17例，女13例，男∶女=1.3∶1，年龄4个月～8岁，平均年龄17个月。30例患儿中，双眼发病9例（30.0%），单眼发病21例（70.0%）。依照国际眼内视网膜母细胞瘤分级标准（IIRC）对所有患眼进行分期，其中D期20只，E期患儿19只。入院后行眼部B超、眼眶CT/MR及Retcam眼底照相检查后确诊。随访时间2～28个月，平均13.6个月。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法患儿复合静脉全麻成功后，常规消毒，行患侧股动脉Seldinger穿刺，成功后置入4 F小儿血管鞘，注射肝素（75 u/kg）全身肝素化。在X线透视引导下，用4 F超滑Cobra导管（日本Terumo公司生产）选择性插入患侧颈内动脉。增强器转至90°，头颅影像呈侧位，采取人工手推对比剂（威视派克）进行颈内动脉造影，眼动脉显影后予以路标，用ev3微导丝引导1.7 F ev3 45°微导管行眼动脉超选择性插管，造影确认后，行眼动脉灌注化疗。眼睛有2套供血系统，有可能经颈内动脉造影后眼动脉显影不良的，予以同侧脑膜中动脉造影，评估后进行同侧颈外动脉部分栓塞，减缓脑膜中动脉血流，然后再行颈内动脉造影以显示眼动脉。术毕，撤管后拔动脉鞘，压迫穿刺点5～10 min至止血后用弹力胶布加压包扎。术中化疗方案采用美法仑5mg联合卡铂20 mg，稀释后30 min内行眼动脉灌注化疗，每4周1次SOAI术（图1）。每次TOAC治疗前如经眼底镜及眼部B超检查发现疾病进展：肿瘤继续增大，玻璃体或视网膜下种植增多、新的肿瘤形成等，则及时终止SOAI治疗，改行眼球摘除等其他治疗。

图1 经导管眼动脉灌注化疗手术过程

1.2.2 疗效评估患儿术后3周及术后每隔3个月均行详细的全身检查及眼部局部检查。按照WHO化疗不良反应分级标准分为0～Ⅳ度。瘤体变化标准采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）评价方法［5］。肿瘤治愈/眼球保存成功标准：眼球保存者肿瘤彻底消失成瘢痕组织或者彻底钙化［6］。观察指标包括：肿瘤最大径变化、肿瘤控制率及局部、全身并发症。

1.3 统计学分析

采用SPSS16.0统计软件进行统计分析，采用方差分析及配对样本t检验。数据均以±s表示，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

所有患儿84次眼动脉插管中，82次成功插至眼动脉，技术成功率为97.6%。2次因眼动脉或颈内动脉痉挛导致插管失败。经过SOAI术后，30只眼肿瘤有不同程度的缩小，直至最后钙化或形成瘢痕（表1，图2～3），有效率76.9%，其中D期、E期各为17、13只眼，分别占同期治疗眼的85.0%、68.4%；其余9只眼（9/39，23.1%）复发或行眼球摘除。眼球摘除的原因为：肿瘤复发（4例）、广泛的玻璃体种植（2例）或视网膜下种植（3例）。

表1 患儿接受TOAC术后瘤体变化情况（±s）

表1 患儿接受TOAC术后瘤体变化情况（±s）

分期肿瘤最大径（mm）P值术前术后IIRCD期11.00±2.49 3.24±0.96＜0.001 IIRCE期10.62±2.13 3.88±1.67＜0.001

图2 瘤体经TOAC术后完全消失，仅见瘢痕区

图3 IIRC E期患眼眼底图像

2.2 并发症

2.2.1 眼部并发症TOAC术后最多见并发症是眼结膜充血（10/39，25.6%）及眼睑肿胀（7/39，17.9%），其次是多泪（3/39，7.7%），但均可自行恢复。未出现玻璃体出血、眼球外斜等严重眼部并发症。

2.2.2 全身并发症治疗期间10例（13/30，43.3%）患儿出现不同程度脱发现象，部分患儿出现厌食、恶心呕吐等胃肠道反应，但均能良好耐受。术后患儿发热5例（5/30，16.7%），但均未超过38.5℃，予对症处理后好转。2例患儿（2/30，6.7%）术后出现一过性骨髓抑制（Ⅰ度），表现为白细胞、红细胞、血小板中1系或多系血细胞的减少，予对症处理后好转或自行恢复。至随访时无一例出现白血病等第2肿瘤，无一例患儿出现肝肾功能或听力损害等严重化疗不良反应及导管相关并发症。

3 讨论

视网膜母细胞瘤是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤。文献报道对于晚期患儿，经积极治疗后其1年生存率仅为50%［7］，严重影响患儿的视力及生命。目前对于晚期视网膜母细胞瘤患儿，化疗结合多次积极的局部治疗在国际及国内作为一线治疗被广泛接受，主要化疗方案为CEV/CTV。以往对于化疗失败的晚期视网膜母细胞瘤患儿，治疗方法主要以眼球摘除为主。近年来，随着SOAI的应用，越来越多的专家认为，在挽救患儿生命的前提下，尽可能保留眼球，保存视力，降低致残率。本组30例视网膜母细胞瘤患儿，均为全身化疗失败的晚期患儿（IIRC-D/E），探讨SOAI的治疗效果及安全性。

本研究中共行84次眼动脉插管，其中82次成功插至眼动脉，技术成功率为97.6%，2次因眼动脉或颈内动脉痉挛导致插管失败，其技术成功率略低于国外资料报道（98.8%～100%）［8-9］。分析可能原因为：眼动脉痉挛；另外，本组研究中患儿年龄较小，最小年龄为4个月，增加了眼动脉插管的难度。但2例插管失败后，均于第2次成功插管，并未增加并发症的发生及影响治疗效果。

SOAI术虽然应用越益受到重视，但其灌注化疗药物、剂量及SOAI的次数均未有统一的标准。文献报道显示美法仑和卡铂治疗视网膜母细胞瘤患儿疗效确切［10］，但静脉给药时其不良反应大，如骨髓抑制、永久性听力损伤和肾损害，加之潜在性的二次肿瘤的发生，尤其是白血病［11-12］。而通过眼动脉灌注化疗，可使病灶区域药物浓度比一般周围静脉给药提高10～30倍，且全身不良反应较轻［13］。目前对于经眼动脉单一给药（美法仑）还是联合给药（美法仑联合卡铂）以及给药剂量，不同的研究中心报道了不同的研究结果。Suzuki等［14］报道了根据患儿的体表面积单一给药，药物剂量为5～7.5 mg/m2，进行了大样本病例回顾分析发现，给药剂量对治疗疗效的差异无统计学意义。本组采用小剂量美法仑和卡铂联合给药，30例患儿39只患眼SOAI治疗后30只眼肿瘤发生不同程度缩小，有效率76.9%，与国内外资料接近（76%～84.6%）［4，15］，临床疗效好。

术后并发症主要为眼部并发症，最常见为眼结膜充血及眼睑肿胀，分别为25.6%与17.9%，均可自行恢复。本组研究中未出现玻璃体出血及眼球斜视等严重并发症，与国内文献报道不同［16］，可能与本组研究药物剂量小及介入次数少有关。

本组资料SOAI治疗期间10例（13/30，43.3%）患儿出现不同程度脱发现象，部分患儿出现厌食、恶心呕吐等胃肠道反应，但均能良好耐受，予对症治疗后可恢复。术后发热患儿5例（5/30，16.77%），但均未超过38.5℃，2例患儿（2/30，6.7%）术后出现一过性骨髓抑制（Ⅰ度），表现为白细胞、红细胞、血小板中1系或多系血细胞的减少，予对症处理后好转或自行恢复。至随访时无一例出现白血病等第二肿瘤，无一例患儿出现肝肾功能或听力损害等严重化疗不良反应。

我们的初步结果显示，TOAC是一种安全、有效的治疗方法，为化疗失败的晚期视网膜母细胞瘤患儿提供了一种可供选择的治疗方式，达到了较好的肿瘤控制效果。

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Selective ophthalm ic arterial injection therapy for advanced retinoblastoma：initial experience in 30 cases

ZHANG Jing，JIANG Hua，SHEN Gang，ZHOU Shao-yi，CHEN Kun-shan，LIHai-bo，OUYANG Qiang.Department of Intervention and Hemangioma，Guangzhou Women and Children's Medical Center，Guangzhou，Guangdong Province 510120，China

OUYANG Qiang，E-mail：ouyangqiang@aliyun.com

ObjectiveTo evaluate the clinical effectiveness and safety of transcatheter selective ophthalmic arterial injection（SOAI）for the treatment of advanced refractory retinoblastoma.MethodsDuring the period from January 2009 to April 2011，30 consecutive cases of retinoblastoma patients（17 males and 13 females with an average age of 17 months）who failed to respond to systemic chemotherapy were admitted to authors'hospital.The 30 patients had 39 diseased eyes.A total of 82 times of SOAI（injection of 5 mg melphalan and 20 mg carbop latin）were carried out with a mean of 2.1 times for each diseased eye.The patientswere followed up for 2-28monthswith amean of 13.6months.The clinical resultswere evaluated. Results SOAIwas successfully accomplished in 82 procedures of 84 trials，with a technical success rate of 97.6%.After the treatment different degrees of decrease in eyeball size was observed in all the diseased eyes. The effective rate was 76.9%，including D grade（n=17，85.0%）and E grade（n=13，68.4%）according to the international intraocular retinoblastoma classification.The eye preservation rate was 85.0%in group D and 68.4%in group E.Enucleation of eyeball had to be performed for the remaining 9 eyes（23.1%）.Ocular adverse events included bulbar conjunctiva congestion（n=10，25.6%），eyelid oedema（n=7，17.9%）and delacrimation（n=3，7.7%）.No severe complications such as septemia occurred.ConclusionSOAI is an effective and safe treatment for advanced refractory retinoblastoma.（J Intervent Radiol，2014，23：31-34）

retinoblastoma；ophthalmic artery；chemotherapy；melphalan

R774.1

A

1008-794X（2014）-01-0031-04

2013-08-18）

（本文编辑：俞瑞纲）

广州市科技和信息化局科学技术基金课题（2012J4100032）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.01.009

510120广州市妇女儿童医疗中心介入血管瘤科（张靖、姜华、申刚、周少毅、陈昆山、李海波）；上海交通大学医学院附属新华医院放射科（欧阳强）

欧阳强