2-氯-3-氨基吡啶合成

杨维清 邹浩（西华大学物理与化学学院 四川 成都 610039）

卤代氨基吡啶是重要精细化工中间体，在医药与农药等领域广泛应用[1-5]。2-氯-3-氨基吡啶

啶(1)，医药上作为合成S1P1受体兴奋剂的重要中间体[6]，而具有重要用途。以3-氨基吡啶为原料，采用氯气[7]或者NCS[8]氯化，由于氨基的邻对位定位效果，得到的多个单取代产物与双取代产物的混合物：2-氯-3-氨基吡啶、4-氯-3-氨基吡啶、6-氯-3-氨基吡啶、2,4-二氯-3-氨基吡啶、2,6-二氯-3-氨基吡啶、4,6-二氯-3-氨基吡啶，无法得到纯净的2-氯-3-氨基吡啶，且分离这些同系物或者同分异构体难度大。因此合成2-氯-3-氨基吡啶需要氨基在最后一步通过官能团转换获得，以便于高选择性地合成2-氯-3-氨基吡啶。正是基于这样的思路进行合成路线设计（图1）：以2-氯烟酸（2）为起始原料，经过酰化反应得到活泼中间体2-氯-3-吡啶甲酰氯（3），该中间体不需要纯化处理直接与氨水进行反应得到2-氯-3-吡啶甲酰胺（4）中间体，中间体（4）进一步通过霍夫曼降解反应得到2-氯-3-氨基吡啶（1）。

图1 以2-氯烟酸为原料合成2-氯-3-氨基吡啶的路线Fig.1 Sythesis of3-chloropyridin-2-amine from 3-chloropyridine-2-carboxylic acid

一、实验部分

1.实验试剂和仪器

核磁共振仪(BRUKER ADVANCE400MHz)，高效液相色谱(Agilent1100)，X-4数字显示显微熔点测定仪(巩义市英峪予华仪器厂)，傅立叶变换红外光谱仪(美国Niconet380)，安捷伦气质联用仪(Agilent7890A/5975C)。2-氯烟酸(工业试剂，含量99%）为南京康满林生物医药科技有限公司提供；其余试剂为分析纯，买回即用，使用前未进一步纯化。

2.高效液相色谱分离条件

色谱柱为WondasilC18烷基柱 (250mm*4.6mm*5μm)。流动相为乙腈-水（体积比85:15），等度洗脱，流速为1mL/min。待分析样品用色谱乙腈配制成0.3mg/mL，进样量为5μL。紫外检测器波长230nm，柱温25℃。

3.2-氯-3-吡啶甲酰胺（4）的合成

2-氯烟酸31.5g(0.20mol)和氯化亚砜142.8g(1.2mol)，加热到弱回流条件下反应5小时，反应完后减压蒸尽过量氯化亚砜，得到酰氯中间体粗品，将生成的酰氯中间体粗品分散于150 mL预先处理好的无水四氢呋喃中，形成酰氯四氢呋喃溶液，待用。在另一反应瓶中，加入243.0g30%氨水，冷却到5℃，将上述酰氯四氢呋喃溶液，缓慢滴加到氨水溶液中，滴加时30分钟，滴加完后，缓慢升到室温搅拌5小时，用600mL氯仿分三次萃取，合并后的有机相用5%氢氧化钠水溶液充分搅拌洗涤1次，除去少量未反应的酸及酰氯，用氯化铵水溶液洗涤一次，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去萃取剂，得到2-氯-3-吡啶甲酰胺(4)粗品29.1g，粗品收率93.0%。该粗品不经过进一步纯化，可以直接用于下一步降解反应。产品经过柱色谱纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1:10），干燥后，得到白色固体，高效液相色谱分析含量99.7%,熔点：161-163℃；1H NMR(CDCl3,400Mz)δ:6.65-6.75(m,2H,Ar-H),7.56(t,1H,Ar-H),12.48(bs,2H,NH2).

4.降解法合成2-氯-3-氨基吡啶(1)

在250mL三颈瓶中加入79g水，12.2g氢氧化钠，冷却到2～5℃，滴加20.8g溴（0.13mol），制备得到次溴酸钠溶液，备用。在另一反应瓶中，加入按照上述方法制备的2-氯-3-吡啶甲酰胺（4）粗品15.6g(0.10mol)和65mL12%氢氧化钠溶液，采用冰盐浴，温度降到5℃，在此温度下滴加前述新制溴酸钠水溶液，滴加完后自然升到室温反应1h，再升温到75℃反应2h，降到室温，用450mL二氯甲烷分三次萃取，有机相盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂，得到棕色2-氯-3-氨基吡啶粗品。粗品采用环己烷和甲苯混合溶液重结晶，烘干得到灰白色2-氯-3-氨基吡啶（1）9.4g，收率73.1%，高效液相色谱分析含量99.1%。熔点：76-78℃；MS(ES):m/z=128.0[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6,400Mz)δ:5.56(s,2H,NH2),7.10-7.15(m,2H,Ar-H),7.60(d,1H,Ar-H);13CNMR(CDCl3,400Mz)δ:141.5,136.0,135.0,123.7,121.8.

二、结果与讨论

以2-氯烟酸为起始原料，经过酰化反应、霍夫曼降解反应得到2-氯-3-氨基吡啶的整个合成路线中，对整个反应收率、产品质量影响最为显著的是霍夫曼降解反应。因此，在实验阶段，对霍夫曼降解反应的实验条件进行了多方面的探索，并且发现霍夫曼降解试剂的种类及用量对该反应影响明显，典型实验结果：2-氯-3-吡啶甲酰胺(4)粗品15.6克(0.10mol)霍夫曼降解制备2-氯-3-氨基吡啶时，滴加过程控制温度5℃，滴加完后升到75℃，反应2小时，考察了不同霍夫曼降解试剂及用量对2-氯-3-氨基吡啶合成反应的影响（表1）。从表中可以看出：相同条件下，霍夫曼降解试剂选择次氯酸钠收率比次溴酸钠低得多（表1，序号1～2）；在选定霍夫曼降解试剂为次溴酸钠条件下，当次溴酸钠当量由1，逐渐增加到1.3时，反应收率也在明显上升；但是当次溴酸钠当量由1.3，增加到1.5时，反应收率变化不明显（表1，序号3～5）。综上所述，次溴酸钠与底物摩尔比为1.3:1为较适宜比例。

表1 次溴酸钠和化合物(4)摩尔比对收率的影响Table 1 Effectofratio NaBrO and intermediate(4)

结论

以2-氯烟酸（2）为起始原料，经过酰化反应得到2-氯-3-吡啶甲酰氯（3）活泼中间体，该中间体不需要纯化处理直接与氨水进行反应得到2-氯-3-吡啶甲酰胺（4）中间体，粗品收率达到93%。中间体（4）进一步通过霍夫曼降解反应得到2-氯-3-氨基吡啶（1），单步反应收率73.1%，三步总收率68%。该路线具有收率高、选择性高、工业化应用前景广等优点。

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