小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎及其临床机理研究

王阳威

【摘 要】 目的： 研究小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效，并分析其临床机理。方法： 将本院2012年1月～2013年12月间收治的58例类风湿关节炎随机均分为对照组与观察组，对照组给予痹褀胶囊进行治疗，观察组在对照组治疗基础上应用小剂量甲氨蝶呤进行治疗，对比两组疗效，并分析小剂量甲氨蝶呤的临床机理。结果： 观察组患者治疗显效率与总有效率均显著高于对照组，两组比较差异具有统计学意义，P<0.01。结论： 小剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎疗效确切，其临床机理主要为：免疫调节作用、降低炎性介质合成作用、分子水平作用机理。

【关键词】 甲氨蝶呤 小剂量 类风湿关节炎 临床机理

【中图分类号】 R 593.22 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-8801（2014）09-0244-02

类风湿关节炎（RA）一组以对称性慢性进行性的关节炎为主要临床表现的疾病，并可伴有关节外系统的损伤[1]。甲氨蝶呤（MTX）为叶酸的一种类物质，能够抑制二氢叶酸的还原酶从而阻碍DNA的合成，MTX是改善RA病情的一种首选抗风湿药物[2]。本文通过临床用药对比，深入研究小剂量MTX治疗RA的临床机理，现总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2012年1月～2013年12月间收治的58例类風湿关节炎患者作为本次研究对象，将全部患者随机均分为对照组与观察组，每组各29例。对照组中男18例，女11例；年龄为21～53岁，平均（36.83±10.78）岁；病程为0.5～3年，平均（1.74±0.62）年。观察组中男19例，女10例；年龄为20～54岁，平均（37.64±10.92）岁；病程为0.5～4年，平均（1.96±0.71）年。两组一般资料无明显差异，P>0.05，具有临床可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

对照组采取痹褀胶囊进行治疗，给予天津达仁堂出品的痹褀胶囊，规格为0.3g/粒，4粒/次，3次/d，口服，连续12周为1疗程。观察组在对照组治疗基础上加用小剂量MTX进行治疗，给予上海华联制药公司出品的MTX片，7.5mg/次，1次/周，口服，连续12周为1疗程。

1.2.2 疗效评估标准

以美国风湿病学会的标准进行评估，以主要症状、类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）及血沉（ESR）改善>70%为显效；以上述各项改善达20%～70%为有效；以上述各项改善<20%或有恶化为无效[3]。

1.2.3 统计学方法

疗效评估采取卡方检验，使用SPSS18.0软件进行数据计算。

2 结果

3 讨论

类风湿关节炎是一组以关节慢性炎性改变为主要表现的全身免疫性病变，目前RA的病因尚未完全明确，通常认为可与感染、遗传因素、环境因素等因素相关[4]。临床治疗本病常用的方法有非甾体抗炎类药物、糖皮质激素以及MTX等[5-6]。甲氨蝶呤为二氢叶酸酶抑制剂，可通过抑制白细胞趋向性而发挥抗炎的作用[7]。有研究表明小剂量MTX应用于类风湿关节炎的临床治疗疗效肯定[8]。分析小剂量MTX对于RA治疗的主要临床机理有以下几点：

3.1 免疫调节机理

MTX具有极强的免疫抑制作用[9]。MTX治疗RA可使患者血清中RF水平显著下降，以MTX处理并培养外周血中的单个核细胞能够导致RF水平下降，从而发挥MTX对体液的免疫调节机理。细胞免疫于RA的发生与进展过程当中发挥着至关重要的作用，MTX通过减少参与炎症病变过程的一种致敏T淋巴细胞的个数来发挥细胞免疫调节机理。

3.2 降低炎性介质合成机理

目前临床上已公认许多种可溶性的物质于滑膜炎症之中发挥着重要作用，这些物质主要包括补体激活产物，细胞因子（CK），趋化因子（CHK）以及脂衍化物例如白细胞三烯（LT）、前列腺素（PG）、血小板活化因子（PAF）等。LT尤其是LTB4是一种极有力的白细胞刺激产物。MTX治 疗RA可有效提高可溶性TNFa的受 体水平，阻断了炎性细胞TNFa受体与TNFa的结合。MTX治疗可以有效降低滑液中IL-1的浓度。MTX对于局部IL-1的浓度影响是小剂量应用MTX疗法的主要作用方式。应用MTX可加强IL-1受体的拮抗物生成，这些物质虽然对于血清中IL-1浓度不构成影响，但却能够有效抑制 IL-l的活性。IL-6与炎症急性时相蛋 白的肝合成相关。小剂量应用MTX可能显著降低血清中IL-6的水平。IL-8是由PBMC所合成的一种强力 白细胞的趋化物及血管生成因子，MTX可有效抑制PBMC台成血管生成因子。

3.3 MTX分子水平机理

MTX 通过消化道给药后，以原形及MTX7-HO-MTX代谢活性形式两种形式短暂的存在于机体血液循环之中。这两种形式均能够被细胞所摄取后转化成为MTX的多聚谷氨酸，使其具有生物学活性及较长半衰期。小剂量应用MTX的疗效主要通过以下两条主要的独立途径实现。其一，MTX可对甲基化反应发挥抑制，MTX及其多聚谷氨酸可以抑制多种细胞中的叶酸依赖反应，同型的半胱氨酸甲基化成为甲硫氨酸，进一步形成S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）必经步骤，SAM为合成氨基酸、DNA、多胺类及RNA的甲基供体。而上述生物活性分子甲基化过程是维系细胞生存及其正常生理功能的必需物。抑制转甲基合成能够诱导免疫形成应答抑制，这也是MTX治疗RA有效的潜在机理。依赖于SAM合成的多胺类物质，在RA发展中具有重要重任。RA患者的滑膜组织、尿液、PBMC及滑液当中的多胺水平均明显高于常人。MTX抑制甲基化的反应，从而对多胺合成形成了抑制作用，继而发挥抗炎功效。其二，MTX可促进腺苷的释放，MTX被细胞摄取后转化形成具有长半衰期的多聚谷氨酸。MIX原形及其多聚谷氨酸对于叶酸依赖的酶类物质均具有强力抑制作用。腺苷激酶的抑制剂与核苷酸（AICAR）转化酶的抑制剂的抗炎功效，在体外与体内炎症的模型实验当中，均是通过腺苷的依赖 性机制来实现抗炎功效的。腺苷的免疫与抗炎效应来自于腺苷与其细胞 表层的特异性受体间的互相作用。MTX的应用毒性反应也与腺苷受相关。

参考文献

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