血浆同型半胱氨酸水平与老年脑梗死的关系及药物干预研究

杨春华

随着社会的日益老龄化，脑血管疾病已成为威胁老年人健康的重要疾病。近年来发现高同型半胱氨酸(HCY)血症与动脉粥样硬化密切相关，是缺血性脑血管病的一个独立危险因素［1-2］。有学者发现，血HCY浓度与颈动脉内膜-中层厚度(IMT)及颈动脉粥样硬化程度有关［3］。本研究旨在研究高HCY血症与动脉粥样硬化性脑梗死的关系及药物干预对HCY血症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 脑梗死组:脑梗死患者共68例，男39例，女29例，均为2011年6月至2013年6月在我院区干病房和神经内科病房住院患者，年龄68～85岁，平均(75.84±6.82)岁。患者均符合全国第4届脑血管病会议的脑梗死诊断标准［4］，经头部 CT或MRI证实，于发病后48 h内入院。排除患有肝、肾、心等脏器严重慢性疾病及近4周服用可能影响实验结果的药物(如氨甲喋呤、抗癫禶药物、多种维生素)的患者。脑梗死组根据是否为首次出现脑梗死症状、体征且影像学是否提示新鲜病灶分为初发组(32例)与复发组(36例)。对照组:来源于我院同期体检健康者38例，男20例，女18例，年龄65～83岁，平均(72.62±5.34)岁，无心、脑、肝、肾等器官疾病及外周血管病变，无高血压及糖尿病。并经CT或MRI检查排除脑梗死。

1.2 方法

1.2.1 HCY浓度测定:清晨空腹采血8.5 ml，分为肝素抗凝血5 ml及非抗凝血3.5 ml，3000 r/min离心10 min，分离血浆及血清，放入4℃冰箱内储存。AXSYM Homocysteine Reagent Pack，100 Test试剂购于美国雅培(Abbott)公司。运用美国雅培公司的AXSYM SYSTEM免疫指标测量系统，采用荧光偏振酶免疫分析法测定血浆HCY浓度。

1.2.2 其他各项生化和免疫指标的测定:清晨空腹采血，用同一生化仪检测血肌酐(SCR)、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)等指标。使用酶联免疫分析法测定叶酸与维生素B12的水平。体检测量身高、体质量、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，并计算体质量指数(BMI)。

1.2.3 颈动脉多普勒超声检查:检测双侧颈总动脉近段、远段(距分叉部1.5 cm)，颈内动脉近段(颈内、外动脉分叉膨大部1.0～1.5 cm)及颈外动脉。观察动脉内壁是否存有斑块及斑块部位、大小，测定颈动脉IMT。颈动脉内膜光滑完整为正常，IMT＞1.0 mm为颈动脉内膜增厚，IMT＞1.2 mm为斑块形成［5］。

1.2.4 高HCY血症的诊断标准及药物干预:以目前较公认的参考范围5～15 μmol/L为正常范围，＞15 μmol/L为高 HCY 血症，16～30 μmol/L为轻度，30～100 μmol/L为中度，＞100 μmol/L为重度。对高HCY的脑梗死患者给予叶酸5 mg，每日3次，腺苷钴胺(福欣康林注射液)1.5 mg，每日1次肌内注射，3～4周后复查血HCY、叶酸及维生素B12的浓度。

1.3 统计学处理 采用SPSS 10.0软件包进行统计分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用方差分析，干预前后比较采用配对t检验。采用多元Logistic回归分析确定老年脑梗死发病独立危险因素，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 脑梗死组与对照组各检测指标的比较 对照组中HCY增高者共4例(占10.5%)，脑梗死组HCY增高者46例(占67.4%)，2组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。脑梗死组HCY水平明显高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。脑梗死组血浆叶酸、维生素B12水平显著低于对照组(P＜0.05)。见表1。脑梗死组的血浆HCY水平与叶酸和维生素B12水平均呈负相关(r= －0.38，r= －0.31，P ＜0.05)。

2.2 脑梗死危险因素的分析 以脑梗死为因变量，以HCY、年龄、性别、BMI、TC、TG、DBP、UA、SBP 及 FBG为自变量，进行Logistic回归分析，结果表明HCY(OR=6.521，P=0.013)是脑梗死的危险因素。

2.3 3组血浆HCY水平比较 脑梗死初发组及复发组血浆HCY水平均显著高于对照组(P＜0.01)，脑梗死复发组血浆HCY水平高于脑梗死初发组(P＜0.05)。另外脑梗死初发组及复发组颈动脉IMT值均高于对照组(P＜0.05)，脑梗死初发组及复发组颈动脉IMT差异无统计学意义，见表2。

2.4 干预前后患者血HCY、叶酸、维生素B12比较68例脑梗死患者中有高 HCY血症者46例，占67.4%，高HCY的脑梗死患者给予药物干预3～4周后复查血HCY、叶酸、维生素B12的浓度，与干预前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表1 脑梗死组和对照组的各项检测指标(±s)

表1 脑梗死组和对照组的各项检测指标(±s)

注:与对照组比较，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01

?

表2 3组血浆HCY水平及颈动脉IMT值比较(±s)

表2 3组血浆HCY水平及颈动脉IMT值比较(±s)

注:与对照组比较，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;与脑梗死初发组比较，△P＜0.05

?

表3 46例高HCY血症者干预前后患者血HCY、叶酸、维生素B12的比较(±s)

表3 46例高HCY血症者干预前后患者血HCY、叶酸、维生素B12的比较(±s)

注:与干预前比较:*P＜0.05

?

3 讨论

年龄是脑梗死不可改变的危险因素之一，脑梗死的发病率随着年龄的增长而迅速增长［6］。引起脑梗死的危险因素很多，包括吸烟、酗酒、高血压、糖尿病及心脏病等。但新近研究发现部分动脉粥样硬化性脑梗死患者尤其是老年人的引发者是高 HCY血症［1-2，7］。老年人由于机体代谢活动及器官功能减退，对营养成分的吸收和利用下降，导致体内叶酸和维生素B12的水平下降，进而导致高 HCY血症［1-2，7］。本研究结果表明，血浆HCY与血浆叶酸、维生素B12水平均呈负相关，这进一步提示了叶酸和维生素B12缺乏会导致HCY 升高［7-8］。

HCY是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸的中间代谢产物。HCY可能促进动脉粥样硬化发生，导致动脉壁的顺应性降低。斑块面内膜破裂出血或发生溃疡时易引起脑血栓形成，造成动脉管腔变窄或闭塞诱发脑梗死［9］。目前普遍认为血浆HCY的升高与动脉粥样硬化性脑梗死相关，高HCY是脑梗死的独立危险因素［10］。

本研究结果显示，脑梗死组(初发组和复发组)血浆HCY水平和颈动脉IMT值均高于对照组。说明血浆HCY水平和颈动脉粥样硬化斑块与脑梗死的发病有关，推测高HCY血症通过引起颈动脉IMT增加，引起颈动脉粥样硬化，进一步导致脑梗死的发生、发展［11］。脑梗死复发组血浆HCY水平显著高于脑梗死初发组，提示血浆HCY水平的升高可能为脑梗死复发的一个重要促进因子;但IMT值在复发组与初发组之间差异无显著性，提示高HCY血症在增加脑梗死复发的危险性上，是否存在除外促进颈动脉粥样硬化的其他机制还有待进一步探讨。

由于血浆HCY水平的升高与颈动脉粥样硬化斑块的发生及复发性脑梗死的发生密切相关，及早发现并干预HCY代谢异常，对延缓颈动脉粥样硬化斑块的发生及预防脑梗死的复发具有重要的意义。血浆HCY水平主要受遗传与营养因素影响，而后者由于具有可调控性而显得尤为重要［12］。本研究显示联合应用叶酸与腺苷钴胺仅3～4周，HCY由(19.58±8.76)μmmol/L降至(9.76±6.76)μmmol/L，证明了补充参与同型半胱氨酸代谢过程的叶酸和维生素B12，能有助于降低血浆HCY浓度，并且脑梗死组中的干预研究治疗组因脑梗死再次入院的人数低于非干预治疗组。由此推测，以叶酸、维生素B12干预高HCY血症可能对脑血管病的二级预防有效。国外一系列研究显示，HCY浓度偏高者，颈动脉粥样硬化及脑梗死的危险性也上升［13］，故美国食品药品管理局(FDA)规定，所有谷物及面粉都必须强化叶酸。另外服用叶酸、维生素B12经济、安全、不良反应少，更适合我国国情，有推广价值，应引起临床医师的关注。

［1］樊东升.预防脑卒中要重视对高同型半胱氨酸水平的控制［J］.中华老年医学杂志，2005，24(4):309.

［2］Kittner SJ，Giles WH，Macko RF，et al.Homocysteine and risk of cerebral infarction in a biracial population:the stroke prevention in young woman study［J］.Stroke，1999，30(8):1554-1560.

［3］Willinek WA，Ludwig M，Lennarz M，et al.High-normal serum homocysteine concentrations are associated with an increased risk of early atherosclerostic carotid artery wall lesions in healthy subjects［J］.J Hypertens，2000，18(4):425-430.

［4］中华神经学会.各类脑血管病诊断要点［J］.中华神经科杂志，1996，29(6):379-380.

［5］智光.冠心病超声诊断学［M］.北京:人民军医出版社，2001:131-132.

［6］Rothwell PM，Coull AJ，Silver LE，et al.Population-based study of event-rate，incidence，case fatality，and mortality for all acute vascular events in all arterial territories(Oxford Vascular Study)［J］.Lancet，2005，366(9499):1773-1783.

［7］Clarke R，Dalv L，Robinson K，et al.Hyperhomocysteinemia:an independent risk factor for vascular disease［J］.N Engl J Med，1991，324(17):1149-1155.

［8］Maline MR，Nieto FJ，Szklo M，et al.Carotid arery intimalmidial wall thickening and plasma homocysteineisymptomatic adults［J］.Circulation，1993，87(4):1107-1113.

［9］Jeong SK，Seo JY，Cho YI.Homocysteine and internal carotid artery occlusion in ischemic stroke［J］.J Atheroscler Thromb，2010，17(9):963-969.

［10］Sacco S，Carolei A.Homocysteine and stroke:another brick in the wall［J］.Clin Sci(Lond)，2009，118(3):183-185.

［11］刘伟，鲁广秀.血浆同型半胱氨酸水平与复发性脑梗死关系的相关性研究［J］.中国实用神经疾病杂志，2011，14(4):17-19.

［12］江红，张苏明，史庭慧.老年无症状性脑梗死与血浆同型半胱氨酸的关系［J］.实用老年医学，2007，21(2):111-113.

［13］Aver S，Koch HG，Grotemeyer KH，et al.Features systems and neurophysiological findings in stroke associated with hyperhomocysteinemia［J］.Arch Neurol，1997，54(10):1276-1280.