丹参酮ⅡA衍生物1,6,6-三甲基-10,11-亚甲二氧基-6,7,8,9-四氢-菲并[1,2-b]呋喃的制备

潘自国，张金涛，段隆慧，杨浦生

（浙江九旭药业有限公司， 浙江 金华 321016）

丹参酮ⅡA（3）来源于为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge。的干燥根及根茎。它是中药丹参的主要脂溶性活性成分之一，具有抗菌消炎[1]、抗脂质过氧化[2,3]、抗肿瘤[4,5]、保肝护肝[6,7]以及抑制破骨细胞的分化[8]等多种药理学活性。由于丹参酮ⅡA化学结构中有活泼的菲醌结构，在溶液中对光极敏感，会发生光化反应，生成多种产物。以丹参酮ⅡA为活性成分的注射用药，存在一定的安全隐患。对丹参酮ⅡA化学结构进行改造已成为热门课题。

本研究针对上述问题，制备得到丹参酮ⅡA衍生物（1），因无本品CAS号，根据《中国化学会有机化学命名原则》命名为1，6，6-三甲基-10，11-亚甲二氧基-6，7，8，9-四氢-菲并[1，2-b]呋喃。经稳定性试验发现本品对光、酸、碱、高温均较稳定。此制备工艺为丹参酮ⅡA衍生物开发提供了一个新目标化合物。本品由化合物3经锌粉还原得到中间过渡态（2），进一步在相转移催化剂作用下与二氯甲烷反应，两步反应“一锅法”操作得目标物（1）。其制备工艺操作简单，反应条件温和，原料成本低，收率稳定，适合工业化生产。合成路线见图1。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：5L高压反应釜(威海坤昌化工机械有限公司)， R-201旋转蒸发器(上海申胜生物技术有限公司)，TD20002电子天平（余姚市金诺天平仪器厂），AV-500核磁共振仪（德国Bruker公司），Vario MICRO元素分析仪（德国Elementar公司），YRT-3熔点仪（天津大学精密仪器厂），1100LC/MS质谱仪（美国Agilent 公司），傅里叶变换红外光谱仪（岛津 FTIR-8400S）。

试剂：丹参酮ⅡA (南京朗泽医药科技开发有限公司，含量>98%，批号为20100610 )，四丁基硫酸氢铵（上海强顺化学试剂厂，AR级，批号为20100311），锌粉、二氯甲烷、氢氧化钾（国药集团化学试剂厂，均为AR级）。

图1 丹参酮ⅡA衍生物合成路线Fig.1 Synthesis of tanshinone Ⅱ A derivatives

2 试验方法

2.1 反应

在5L高压反应釜中加入120 g(0.408 mol)丹参酮ⅡA，1 800 g二氯甲烷，300 g(4.615 mol)锌粉，搅拌溶解；在3 000 mL烧杯中，加入1 500 g水，144 g(2.571 mol)氢氧化钾，96 g四丁基硫酸氢铵，搅拌溶解，溶清后加入高压釜中，密闭高压反应釜，加热升温，于80～90 ℃下搅拌反应5～6 h，每隔1 h点板跟踪反应进展（展开剂：无水乙醇：石油醚=6∶1），结束后，将反应液冷却至 35 ℃以下，打开釜盖，抽出反应液，过滤，滤液静置分层，分去水层，有机层每次用120 mL水洗涤，直至洗涤水pH值呈中性为止。水层弃去，将有机层蒸干，浓缩物加入500 mL四氢呋喃，加热回流使之溶解，冷却析晶、过滤、洗涤得浅黄色湿品，45～50 ℃真空干燥3 h，得灰白色结晶性固体103 g。

2.2 精制

将干燥固体103 g用400 mL四氢呋喃加热回流溶解，加10 g活性炭回流脱色30 min，过滤，滤液冷却、析晶、过滤、洗涤得湿品76 g，真空干燥，得类白色固体58 g，总收率46.1%。熔点：180～182℃。FT-IR(KBr)ν(cm-1)：3066.61，2964.39，2921.96，2900.74，2866.02，2842。88，2800.45，1533.30，1434.94，1153.35，1085.85，1039.56.1H-NMR (500 MHz，CDCl3)δ(10-6)：1.388(s，6H，CH3-)，1.731～1.754(m，J=11.5 MHz，2H，- CH2-)，1.89～1.939(m，J=24.5 MHz，2H，- CH2-)，2.387(s， 3H， CH3-)，3.397～3.371(t，J=13.0 MHz，3H， CH3-)，6.078(s，2H， -CH2-)，7.269(s， H， -CH-)，7.451～7.446(t，J=15.5 MHz， H， -CH-)，8.004～8.021(d，J=8.5 MHz， H ， -CH-)， 13C-NMR:(500 MHz，CDCl3)9.322，19.865，29.479，31.942，34.582，38.921，77.270，100.67，1112.126，114.571，115.647，118.316，123.799，130.052，137.386，141.312，142.624，148.718。元素分析检测值（理论值）,%:C 77.78(77.89)， H 6.49(6.49)， EI+-MS m/s 308.1416。高效液相色谱面积归一化法纯度 99.2%(Agilent XDB-C18 5 µm，4.6 mm×250 mm，流动相：乙腈：水=75∶25，柱温：30 ℃，流速1.0 mL/min)

3 稳定性试验

3.1 光照与高温破坏试验

分别称取本方法制备的化合物（1）3 g于称量瓶中，摊成<10 mm厚的薄层，于60 ℃高温和(4 500±500)LX条件下放置10 d，与第5 d和第10 d取样检测其含量。实验结果见表1。

表1 光照，高温与含量的关系Table 1 Relationship between light,temperature and content

3.2 酸碱破坏试验

分别取3 g化合物（1）溶于50 mL THF中加入10 mL 1N盐酸，40 ℃搅拌和溶于50 mL THF中加入10 mL 1N氢氧化钠，40 ℃搅拌4 h。分别于2 h、4 h取样检测含量变化。实验结果见表2。

表2 酸、碱破坏与含量的关系Table 2 Relationship between acid,alkali damage and content

4 结 论

（1）还原剂的选择

丹参酮ⅡA的还原产物（2），用还原剂VC、异丙醇铝、四氢铝锂、锌粉、雷尼镍，经小试研究发现四氢铝锂、异丙醇铝转化率较低。其他都能得到纯度 95%以上还原产物。1H-NMR:(500 MHz ，CDCl3)δ(10-6)1.331 (s，6H，CH3-)，1.729～1.752(m，J=11.5 MHz，2H，- CH2-)，1.891～1.939(m，J=24.5 MHz，2H，- CH2-)，2.012(s， 2H，-OH)，2.396(s，3H， CH3-)，3. 359～3. 385 (t，J=13.0 MHz，3H，CH3-)，4.974～4.981(t，J=3.5 MHz， 2H， -CH-)，7.219(s， H， -CH-)，7. 236～7. 241 (t，J=15.5 MHz，H， -CH-)，7.502～7.559(d，J=8.5 MHz， H， -CH-).但其还原产物在空气中放置后由淡黄色，逐渐变成红色，产物不易保存，且投料下一步反应后增加后处理的难度。在两相中用“一锅法”制备化合物（1）用锌粉具有较高的选择性。

（2）反应温度和时间的影响

当反应温度每升高 10～20 ℃，反应速率可增加 2～4倍，在高压釜中 80～90 ℃条件下，压力1.2～1.6 MPa时，密闭反应时间由二氯甲烷回流反应18～24 h，缩短至5～6 h。经点板原料点基本消失，杂质斑点较少。

（3）相转移催化剂

本合成路线是两相反应，反应过程中有一个平衡点，当原料点剩余约30%～40%时（TLC监控），反应随时间的延长几乎不再进行。加入相转移催化剂四丁基硫酸氢铵，反应更加顺利的进行，转化率达95%以上。

（4）稳定性

由稳定性实验数据表可见，化合物（1）对酸、碱、高温和光照较稳定。

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