贝前列素钠联合氯沙坦钾治疗早期老年糖尿病肾病24例*

管斯斯,黄娟,聂斌,张韶英

(武汉市中心医院综合一科,武汉 430014)

·内分泌疾病用药专栏·

贝前列素钠联合氯沙坦钾治疗早期老年糖尿病肾病24例*

管斯斯,黄娟,聂斌,张韶英

(武汉市中心医院综合一科,武汉 430014)

目的 探讨贝前列素钠联合氯沙坦钾治疗早期老年糖尿病肾病的临床疗效。方法将72例早期老年糖尿病肾病患者按随机数字表法分为3组,各24例。3组均常规应用降血糖、调节血脂、抗血小板药等基础药物治疗。贝前列素钠组给予贝前列素钠片40 μg,bid,po;氯沙坦钾组给予氯沙坦钾片50 mg,qd,po;贝前列素钠联合氯沙坦钾治疗组给药剂量与方法同上述两组。均治疗12周,观察3组治疗前后尿微量蛋白(尿微量清蛋白、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白/尿肌酐),胱抑素C水平,同型半胱氨酸水平以及肾功能(肌酐、尿素氮)变化。结果3组治疗后尿微量清蛋白、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白/尿肌酐、胱抑素C水平、同型半胱氨酸水平均较治疗前降低,差异有统计学意义(P＜0.05)。其中联合治疗组较两个单独用药组尿微量蛋白、胱抑素C水平、同型半胱氨酸水平低,差异有统计学意义(P＜0.05)。3组患者治疗后肌酐、尿素氮均降低,但差异无统计学意义。3组患者均未发生严重不良反应。结论对于早期老年糖尿病肾病患者,贝前列素钠对肾脏保护作用同氯沙坦相当,贝前列素钠联合氯沙坦钾的治疗对肾脏保护作用优于各自单药治疗,疗效显著,安全性良好。

贝前列素钠;氯沙坦钾;肾病,糖尿病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常见慢性并发症,是导致终末期肾衰竭的首要原因之一。在老年糖尿病人群中,由于糖尿病病程较长,DN的发生率较高,因此对老年患者DN的早期诊断、早期干预治疗,进而延缓DN的进展显得尤为重要。贝前列素钠为前列环素(prostacyclin,PGI2)的衍生物,可扩张肾血管、抑制血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)诱导的血小板聚集,同时能够改善血管内皮功能,从而具有肾脏保护作用。氯沙坦钾为血管紧张肽Ⅱ受体拮抗药(angiotensin receptor blocker,ARB)类药物,能有效降低蛋白尿,具有肾脏保护作用。单独应用贝前列素钠或氯沙坦均能够降低DN患者尿蛋白,但两药治疗DN疗效的比较以及两药联合应用的观察笔者尚未见报道。2012年1月至2013年12月,笔者观察了贝前列素钠联合氯沙坦钾治疗DN的临床疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院综合科住院的早期老年DN患者。DN诊断符合MOGENSEN诊断标准[1],排除原发性高血压、心力衰竭、泌尿系统感染、肾炎等引起的非糖尿病尿微量清蛋白增多者。早期DN即MOGENSEN分期Ⅲ期,尿微量清蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)20～200 μg·min-1,肾小球出现部分荒废,此期干预可逆转病情。符合上述要求的患者72例,其中男39例,女33例,年龄66～83岁,病程5～13年。上述病例按照随机数字表法分为贝前列素钠组、氯沙坦钾组以及联合治疗组,每组24例,3组年龄、性别、病程、病情、并发症以及基础治疗等方面均差异无统计学意义,具有可比性。该研究方案经我院伦理学委员会批准,患者对该治疗方案均知情同意。

1.2 治疗方法 全部患者均给予糖尿病优质蛋白饮食,给予常规降血糖、调节血脂、抗血小板等治疗(应用阿卡波糖、格列美脲降糖,必要时应用胰岛素等控制血糖,应用普伐他汀类调脂药调脂治疗,应用阿司匹林肠溶片抗血小板)。全部患者血糖、血压均控制在正常范围内。贝前列素钠组在常规治疗方案基础上加用贝前列素钠片[商品名:德纳,安斯泰来制药(中国)有限公司,规格:每片20 μg,批准文号:国药准字J20080087)40 μg,bid,po;氯沙坦钾组在常规治疗方案基础上加用氯沙坦钾片(商品名:科素亚,杭州默沙东制药有限公司,规格:每片50 mg,批准文号:国药准字H20000371)50 mg,qd,po;联合治疗组在常规治疗方案基础上加用贝前列素钠40 μg,bid,po,氯沙坦钾50 mg,qd,po。总治疗时间均为12周,记录患者不良反应。

1.3 观察指标 所有患者均于给药前以及给药12周后抽取空腹血,提取血清,测定胱抑素C(cystatin C, CysC)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、肌酐(creatinine,Cr)以及尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平。采集晨尿10 mL,200 r·min-1离心10 min(r= 10 cm),取上清液2 mL,应用Beckman Coulter800特种蛋白分析仪测定尿微量清蛋白(microalbuminuria, MAU)、尿β2微球蛋白(microglabulin urine beta 2,β2-MG)以及尿微量清蛋白/尿肌酐(the urine trace albumin/uric creatine,ACR)水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0版软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差(±s)表示,组内治疗前后比较采用配对t检验,多组间两两比较,采用q检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后肾功能指标 见表1。3组治疗后CysC和Hcy水平均较治疗前显著降低,差异有统计学意义(P＜0.05)。其中贝前列素钠组治疗后CysC和Hcy水平降低幅度较氯沙坦组显著,差异有统计学意义(P＜0.05)。联合治疗组治疗后CysC和Hcy水平降低幅度较贝前列素钠组和氯沙坦钾组更明显,差异有统计学意义(P＜0.05)。3组治疗前后Cr、BUN均降低,但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 治疗前后尿微量蛋白指标 见表2。3组治疗后MAU、β2-MG、ACR水平均较治疗前降低,差异有统计学意义(P＜0.05)。其中联合治疗组治疗后MAU、β2-MG、ACR水平降低较单独应用贝前列素钠组以及单独应用氯沙坦钾组更明显,差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 3组治疗前后CysC、Hcy、Cr以及BUN比较 ±s

与本组治疗前比较,*1P＜0.05;与氯沙坦钾组治疗后比较,*2P＜0.05;与其他两组治疗后比较,*3P＜0.05

组别与时间例数CysC/ (mg·L-1) HcyCr (μmol·L-1) BUN/ (mmol·L-1)贝前列素钠组24治疗前1.65±0.5018.60±2.9070.23±22.637.78±1.35治疗后1.23±0.31*1*215.91±2.70*1*265.21±23.457.04±0.96氯沙坦钾组24治疗前1.71±0.4019.0±3.2169.42±18.217.45±1.79治疗后1.26±0.20*114.2±2.61*164.56±20.267.17±0.84联合治疗组24治疗前1.72±0.3018.12±2.6167.54±21.437.65±0.96治疗后1.13±0.20*1*2*313.50±2.42*1*2*365.52±17.217.01±0.98

表2 3组治疗前后MAU、β2-MG以及ACR比较 ±s

表2 3组治疗前后MAU、β2-MG以及ACR比较 ±s

与本组治疗前比较,*1P＜0.05;与其他两组治疗后比较,*2P＜0.05

组别与时间例数MAUβ2-MG (mg·L-1) ACR/ (mg·mmol-1)贝前列素钠组24治疗前65.32±11.211.10±0.203.43±0.21治疗后16.20±3.30*10.73±0.21*12.12±0.40*1氯沙坦钾组24治疗前67.20±12.511.21±0.033.12±0.31治疗后18.20±4.10*10.82±0.31*12.43±0.21*1联合治疗组24治疗前66.40±14.311.43±0.213.52±0.41治疗后13.82±2.93*1*20.62±0.10*1*21.73±0.31*1*2

2.3 不良反应 贝前列素钠组和联合治疗组各有1例患者出现头痛,但症状轻微,治疗结束后消失,氯沙坦组无明显不良反应。

3 讨论

DN是糖尿病患者死亡的主要原因之一。从DN发病机制角度看,改善氧化应激、抑制血小板活化、改善血流灌注、抑制炎症因子以及细胞因子生成的药物都能够治疗DN[2],延缓其进展。目前已有研究大多推荐ARB或血管紧张肽转化酶抑制药类药物,其对肾脏的保护作用常独立于降压作用之外,表现为减少DN尿蛋白排泄[3-4]。近年来,PGI2对于肾脏的保护作用日益受到重视。既往多项研究证实,口服贝前列素钠[5]或静脉注射前列腺素E1[6],可有效降低尿蛋白,改善肾脏微循环,保护肾血管内皮细胞功能。其中贝前列素钠有抑制TXA2诱导的血小板聚集以及扩血管作用[7],PGI2是目前发现的作用最强的内源性血小板抑制剂,除具有防止肾小球内血栓的形成作用外,还通过调节血管活性因子的产生来保护血管内皮细胞,减轻内皮细胞损伤。

DN早期主要以微量蛋白尿为特征。MAU、β2-MG均为小分子蛋白质,其升高程度分别同肾小球、肾小管损伤的程度呈正相关[8]。近年来,MAU及ACR升高常常被认为同动脉结构功能异常密切相关,也是诊断DN早期损伤的灵敏指标[8-9]。血清CysC浓度直接反映肾小球的滤过率,为早期肾损伤的灵敏指标[10]。Hcy是一种反应性血管损伤氨基酸,有文献报道,高Hcy血症可通过直接损伤或氧化应激损伤微血管内皮细胞以及减少微血管血流导致DN的发生[11-12]。

笔者的研究结果显示,贝前列素钠降低早期老年DN患者MAU、β2-MG、ACR水平的效果同氯沙坦钾相当,降低血清CysC以及Hcy水平优于氯沙坦钾。联合应用贝前列素钠以及氯沙坦钾对上述指标的降低均较单独治疗组明显,提示两种药物联合应用对早期老年DN存在协同保护作用。由于入组患者血糖、血压、血脂均控制正常,提示3组治疗方案对肾脏的保护作用独立于血糖、血压、血脂等影响因素。本研究中,贝前列素钠降低Hcy效果优于氯沙坦钾,推测可能与贝前列素钠具有血管内皮细胞保护作用有关。尽管3个治疗组在12周内能够降低血清BUN以及Cr水平,但差异无统计学意义,推测可能与观察时间较短,血清BUN以及Cr水平较易受到饮食、运动等其他因素影响,观察对象为DN早期以及观察例数有限等因素有关,期待进一步排除干扰,延长观察时间以得出更明确的结论。

综上所述,笔者认为贝前列素钠与氯沙坦钾联合应用,发挥协同效应,较各自单独治疗能够更有效地降低MAU的丢失,保护肾脏内皮细胞,改善老年DN的肾脏损伤,并且联合应用无明显不良反应,值得临床推广。

[1] MOGENSEN C E.Early diabetic renal involvement and nephropathy[M].Amsterdam:Elsevier Science Publishers, 1987:306-307.

[2] 赵龙,关广聚.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中华肾脏病杂志,2013,29(7):554-558.

[3] 罗学科,曹玉华.氯沙坦治疗120例早期糖尿病肾病的疗效观察[J].中国实用医刊,2009,4(17):14-15.

[4] 王伟文,钱琦.氯沙坦联合小剂量辛伐他汀治疗早期糖尿病肾病疗效观察[J].山东医药,2009,49(3):82-83.

[5] 黄娟,张韶英,段晓宇,等.贝前列素钠对老年2型糖尿病肾病患者FN以及UAER的影响[J].中国实用医刊, 2012,39(15):27-28.

[6] 杨成,兰天飚.前列腺素E1脂微球联合银杏达莫治疗早期糖尿病肾病22例[J].医药导报,2009,28(8):1039-1040.

[7] NISHIO S,KURUMATANI H.Pharmacological and clinical properties of beraprost sodium,orally active prostacyclin analogue[J].Nihon Yakurigaku Zasshi,2001,117(2): 123-130.

[8] REEJIS S,STACEY E,JOSEPH V,et al.Albuminuria: When urine predicts kidney and cardiovascular disease[J]. Clev Clin J Med,2014,81(1):41-50.

[9] MULE G,COTTONE S,CUSIMANO P,et al.The association of microalbumminuria with aortic stiffness is independent of C-reactiveproteinessentialhypertension[J].AmJ Hypertens,2009,22(10):539-542.

[10] 张爱军,郭宏伟,李莉,等.胱抑素C对评价2型糖尿病早期肾病治疗疗效的价值[J].中国全科医学,2011,14 (33):3790-3792.

[11] 张晋卿,贾汝汉,赵胜豪,等,血浆同型半胱氨酸对糖尿病肾脏损伤机制的探讨[J].中国微循环,2009,13(5): 381-384.

[12] RUDY A,KOWALSKA I,STRACZKOWSKI M,et al. Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabets[J].Diabetes Metab,2005,31 (2):112-117.

DOI 10.3870/yydb.2014.11.013

R977;R581

B

1004-0781(2014)11-1450-03

2014-02-04

2014-03-12

*武汉市科技局攻关资助项目(2013060-60201257)

管斯斯(1984-),女,湖北孝感人,住院医师,硕士,研究方向:老年医学。电话:027-82211600,E-mail:guans3086m@126.com。

张韶英(1963-),女,湖北武汉人,主任医师,学士,专业方向:老年医学。电话:027-82211601,E-mail:zhangshaoyin14@126.com。