踝臂指数对糖尿病合并外周动脉疾病诊断价值的meta分析

吴娟丽，郑 亮，郭 琪，邹莉玲，李 觉

(同济大学公共卫生与预防医学教研室，上海 200092)

下肢动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的常见并发症［1］。随着人们饮食生活习惯的改变，社会老龄化进程的加速，PAD的患病率在DM患者中不断增加，成为DM患者需要面临的一个重大难题。糖尿病下肢动脉病变早期多无症状，后期则会出现下肢缺血坏死，是导致患者足部溃疡及截肢的主要原因［2］。因此，早期诊断及预防糖尿病下肢动脉病变的发生，对缓解患者疼痛，提高患者生活质量具有重要意义。

目前，临床上诊断糖尿病下肢动脉病变的方法很多，如彩色多普勒超声诊断、数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)、64排螺旋CT血管造影(computed tomography angiography，CTA)、透视跟踪技术三维动态增强磁共振血管造影(three-dimensional digital subtraction angiography，3D CE-MRA)等，但是，仍未找到一种简便、有效、廉价、无创的诊断方法［3-5］。目前，踝臂指数作为一种无创、价廉又简便易行的诊断外周动脉疾病的方法被广泛应用于临床，但是其灵敏度和特异度变化范围较大，诊断价值难以确定［6-7］。在糖尿病并发外周动脉疾病的踝臂指数诊断价值研究中，其灵敏度变化较大，分别为 20.8%［8］，25.49%［9］，62.9%［10］，91.18%［11］到 100%［12］。近年来，许多学者对 ABI预测外周动脉疾病的价值做了大量研究，结果也不尽相同［7］。本研究应用循证医学的基本原理与方法，检索相关文献并对其进行Meta分析，旨在评价踝臂指数对糖尿病合并外周动脉疾病的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究检索了中文和英文公开发表的诊断研究文献。中文采用“踝臂指数/踝肱指数、外周动脉疾病/周围血管病/下肢动脉疾病、糖尿病、灵敏度/特异度、诊断价值”为关键词，计算机检索中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国知识资源总库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP);英文采用“Ankle Brachial Index/ABI/Ankle Arm Index/AAI、peripheral arterial disease/peripheral vascular disease/lowerlimb artery disease、sensitivity/specificity、prognosis”等关键词查找 Pub med、Web of Science、OVID等数据库。先筛查糖尿病疾病，进一步筛查采用ABI、多普勒超声或血管造影联合诊断PAD的文献资料，根据纳入和排除标准，进一步缩小范围，最后入选8篇文献。

1.2 文献纳入标准

仔细阅读Cochrane系统评价员手册，严格按照其纳入和排除标准进行筛选。入选标准:(1)研究对象为糖尿病患者，2型糖尿病诊断采用1999年WHO诊断标准;(2)文章中明确说明灵敏度与特异度或能够计算出灵敏度、特异度;(3)研究中测量ABI，诊断试验的“金标准”为彩色多普勒超声;(4)样本含量明确，具有代表性;(5)能够获取文献全文;(6)研究设计合理。

1.3 文献排除标准

采用QUADAS方法［13］评价文献质量。剔除重复发表、数据不完整或无法计算灵敏度、特异度的文献。

1.4 ABI测定及彩色多普勒超声

测定胫后动脉、足背动脉处收缩压，取其高值，踝压/上臂压即为ABI。根据SCVIR(Society of Cardiovascular and Interventional Radiology)2002年发布的标准［14］，ABI≤0.9 为正常，ABI＞0.9 为异常。

彩色多普勒超声诊断时，患者采取仰卧位及俯卧位，符合以下诊断标准中的一项即为PAD:动脉内膜厚度≥1 mm;斑块(单发、多发、弥漫);狭窄。

1.5 方法学质量评价

根据诊断性试验的质量评价标准QUADAS(Quality Assessment for Diagnostic Accuracy Studies)的14个条目，逐条进行评价，分为“是”“否”“不清楚”三个级别，由2位评价者独立评价文献质量，意见不同时，进行讨论。

1.6 统计学处理

在诊断性试验中，为了判断盲法试验的临床价值，常将其结果与金标准诊断的结果进行对比，列出四格表［15］，见表 1。

表1 诊断试验四格表Tab.1 Four fold table of diagnostic test

TP(true positives):诊断试验结果阳性且金标准判定为“有病”的人数;FP(false positives):诊断试验结果阳性且金标准判定为“无病”的人数;FN(false negative):诊断试验结果阴性且金标准判定为“有病”的人数;TN(true negative)诊断试验结果阴性且金标准判定为“无病”的人数。

灵敏度(sensitivity，Se)为诊断性试验诊断为阳性的病例，在用金标准确定为“有病”的病例中所占的比例，Se=a/D。特异度(specificity，Sp)为诊断性试验检测为阴性的病例，在用金标准确定为“无病”的病例中所占的比例，Sp=d/ND。

似然比(likelihood，LR)为反应真实性的一种指标，是同时反应灵敏度和特异度的符合指标。阳性似然比(+LR)为诊断性试验的真阳性率与假阳性率之比，阴性似然比为假阴性率与真阴性率之比。

诊断比值比(diagnostic odd ratio，DOR)为阳性似然比与阴性似然比的比值，在诊断试验中，该指标相当稳定。

本研究中，按照纳入、排除标准筛出符合标准的文献，根据meta分析的有关要求提取四格表中的a，b，c，d组数据，进行同质性检验，探讨异质性来源。首先，采用Spearman相关系数法，探讨是否存在阈值效应。若无阈值效应，则采用 Cochran-Q、Incosistency index方法评价非阈值效应引起的异质性。Cochran-Q检验方法中，Q值的计算如下［16］:

2 研究结果

2.1 文献基本情况

初检筛出相关文献343篇，其中中文142篇，英文201篇。根据研究对象纳入排除标准，删除重复发表、数据有误的文献，最终，共有8篇文章纳入本次meta分析研究，见表2。

入选的8篇文献发表于2005至2011年，研究类型包括横断面研究、对照研究，研究共包括884名受试者，其中，1型糖尿病患者2名，2型糖尿病患者869名，非糖尿病患者13名。所有受试者均接受踝臂指数法和多普勒法测定下肢动脉病变情况。

表2 文献基本情况Tab.2 General information of included studies

2.2 纳入研究的方法学质量评价

采用QUADS对入选的8篇文献质量进行逐条评价，结果显示:疾病发展偏倚(条目4)、部分参照偏倚(条目5)及混合偏倚(条目7)评价为“是”的文献均占100%，说明发生以上偏倚的可能性较小;疾病谱组成(条目1)评价为“是”的文献占87.5%，可认为原始研究中疾病谱代表性较好;选择标准(条目2)评价为“是”的文献占75%，说明发生偏倚的可能性较小;“金标准”(条目3)评价为“是”的文献占87.5%，能够确诊糖尿病PAD，可认为“金标准”尚需在临床进一步推广使用。多重参照偏倚(条目6)、待评价试验的实施(条目8)及临床解读偏倚(条目12)评价为“是”的文献均占62.5%，可认为发生以上偏倚的可能性不大;金标准的实施(条目9)评价为“是”的文献占75%，可认为发生偏倚的可能性较小。试验解读偏倚(条目10)评价为“不清楚”的文献占75%，可认为发生偏倚的可能性较大;金标准解读偏倚(条目11)、难以解释的实验结果(条目13)评价为“否”和“不清楚”的文献占87.5%，可认为发生偏倚的可能性较大;退出病例(条目14)的报告较差，评价为“否”和不清楚的文献占75%，见图1。

2.3 meta分析结果

meta分析结果显示，入选文献的灵敏度范围为25% ～100%，特异度范围为75% ～100%。综合灵敏度为0.85(95%CI为 0.82 ～0.88)，见图 1，综合特异度为0.94(95%CI为0.91 ～0.96)，见图2。

图1 ABI＞0.9诊断PAD的综合敏感度的森林图Fig.1 The forest plot of pooled sensitivity for PAD diagnosed by ABI＞0.9

图2 ABI＞0.9诊断PAD的综合特异度的森林图Fig.2 Forest plot of pooled specificity for PAD diagnosed by ABI＞0.9

经Cochran-Q、Incosistency index检验，本研究存在明显的异质性。诊断试验中，引起异质性的重要原因分别为阈值效应、非阈值效应［20］。采用Spearman相关系数方法检测是否存在阈值效应，Spearman相关系数为0.262，P值为0.531，说明不存在阈值效应。研究间可能存在非阈值效应，但纳入文章较少，不适合进行亚组分析，因此，采用随机效应模型进行分析。Q=17.54，P＜0.05，I2=60.1%，采用随机效应模型分析，综合阳性似然比为 9.24(95%CI为4.65～18.39)，见图 3;Q=256.97，P＜0.05，I2=97.3%，采用随机效应模型分析，综合阴性似然比为0.21(95%CI为0.08 ～0.53)，见图 4;Q=38.91，P＜0.05，I2=82.0%，采用随机效应模型分析，综合诊断比值比为68.17(95%CI为14.12 ～329.17)，见图5。

经Meta-Disc软件分析，综合ROC曲线是不对称的，因此选用Moses-Shapiro-Littenber模型来合并DOR，从而来拟合综合ROC曲线。通过综合ROC曲线下面积和Q*来评价合并统计量的效用。

图3 ABI＞0.9诊断PAD的综合阳性似然比的森林图Fig.3 Forest plot of pooled positive likelihood ratio for PAD diagnosed by ABI＞0.9

本研究结果显示，综合 ROC曲线下面积为0.971 3，Q*值为 0.921 9，见图 6，两者均接近于 1，说明，踝臂指数在诊断糖尿病合并外周动脉疾病方面，具有良好的诊断价值。

图4 ABI＞0.9诊断PAD的综合阴性似然比的森林图Fig.4 Forest plot of pooled negative likelihood ratio for PAD diagnosed by ABI＞0.9

图5 ABI＞0.9诊断PAD的综合诊断比值比的森林图Fig.5 Forest plot of pooled diagnostic odds ratio for PAD diagnosed by ABI＞0.9

图6 ABI＞0.9诊断PAD的ROC曲线图Fig.6 SROC plot for PAD diagnosed by ABI＞0.9

3 讨 论

进行诊断试验研究，关键是要确定金标准，各种筛选方法应以金标准为依据。诊断糖尿病下肢动脉病变的金标准为动脉造影［21］。然而，动脉造影为有创检查，且造影剂有毒，现在越来越被磁共振血管造影(MRA)、CT血流造影(CTA)和多普勒超声检查等无创检查代替。多普勒超声检查技术发展迅速，特别是超声血管检测的诊断准确性不断提高。李镝等［21］研究表明应用彩色多普勒超声检查诊断PAD的敏感性和定位准确性分别为96.0%和87.3%。Alexander等［22］也认为，多普勒超声检查能准确发现下肢动脉的解剖学改变，以动脉造影为金标准，其敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为96.9%、96.2%、94.6% 和 97.8%，总准确率为96%，表明多普勒超声检查诊断PAD的敏感度和特异度几乎与动脉造影相当。因此，本研究选择多普勒超声检查结果作为“金标准”，进一步探讨ABI≤0.9在糖尿病患者合并外周动脉疾病中的诊断价值。

近年来，越来越多的研究者开始关注踝臂指数与外周动脉疾病的关系的研究以及其诊断价值的评价。2010年，Dachun［7］等对踝臂指数诊断下肢动脉疾病的灵敏度和特异度的系统评价表明，在血管狭窄≥50%的患者中，ABI≤0.9诊断下肢动脉疾病的灵敏度、特异度均较高。2013年，他们又对踝臂指数诊断下肢动脉疾病的诊断价值做了一项meta分析［23］，结果表明曲线下面积为0.869 4，说明其诊断价值较高。目前，国内外发表的文章中，还未找到踝臂指数对糖尿病合并下肢动脉疾病的诊断价值方面的研究。因此，本研究通过检索文献，纳入了国内外8篇相关文献，研究踝臂指数对糖尿病合并外周动脉疾病的诊断价值。

本研究meta分析结果显示，其综合灵敏度为85%，综合特异度为94%，由此可见，踝臂指数用于糖尿病合并PAD诊断的准确度、特异度均较高。综合阳性似然比为9.24，提示踝臂指数诊断试验结果为阳性时，其疑似为糖尿病外周动脉病变的可能性很大;综合阴性似然比为0.21，提示诊断试验结果为阴性时，排除疑似糖尿病合并外周动脉病变的可能性较大。综合诊断比值比为68.17，综合ROC曲线下面积为0.971 3，接近于1.0，提示踝臂指数诊断糖尿病外周动脉病变的诊断价值总体较高。各项综合评价指标的异质性检验均提示各研究间存在较大的异质性。这可能与各研究样本量大小、研究对象患病时间长短、年龄分布较大有关，因此，本研究建议采用ABI诊断糖尿病患者的PAD时，应按照其患有糖尿病的时间长短分为若干组，分别进行研究。

由于时间关系，本研究尚存在一些不足。如入选的文献大部分都有明确的金标准、疾病谱组成，但是金标准解读、难以解释的实验结果、退出病例等方面尚存在较大偏倚，在以后的研究中需要多加注意。踝臂指数诊断糖尿病合并外周动脉疾病的灵敏度变化范围较大，特异度较为稳定。这可能与研究对象的年龄分布、疾病持续时间有关。纳入的文献中，Ena等［17］的研究中患者年龄均在50岁以上，然而随着年龄逐渐增大，血管弹性逐渐下降，硬度增加，动脉血压升高，踝臂指数会受到一定的影响。而且，研究对象的糖尿病病程范围较大(1至20年以上)，疾病持续时间、严重程度不同，患者的血管弹性、钙化及狭窄情况不同，通过测量踝臂指数诊断出下肢动脉病变的难易程度不同。

综上所述，本研究表明，踝臂指数对诊断糖尿病合并外周动脉病变具有一定的诊断价值，能够为临床疾病的诊断提供一定的参考依据。

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