周围动脉病变程度与血清胱抑素C水平相关分析

李 晔，郑 欢，孟凡霞，徐欣然，于 萍，范慧敏

(1.同济大学附属东方医院心力衰竭专科，上海 200120;2.同济大学附属同济医院老年科，上海 200065;3.同济大学附属东方医院心血管超声与功能检查科，上海 200120;4.同济大学附属东方医院转化研究中心，上海 200120)

周围动脉病变(peripheral arterial disease，PAD)以周围动脉发生动脉粥样硬化阻塞性病变为主要表现，它与糖尿病同属冠心病(coronary artery disease，CAD)的等危症。随着生活方式的改变及社会人群的老龄化，PAD的发病率逐渐增高，已经引起了医学界的广泛关注。近年来，发现吸烟、肥胖、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症等与PAD的发病密切相关，PAD已成为动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)在冠心病、脑卒中之外的又一大终末期表现。2007年国内学者对冠心病及其等危症2 509例住院患者(年龄≥45岁)以踝臂指数为诊断标准进行的回顾性流行病学调查显示，冠心病及等危症住院患者外周动脉疾病患病率为31.1%，同时患有冠心病、糖尿病和缺血性脑卒中三种疾病的患者外周动脉疾病患病率达60.6%［1］。PAD可看做是贯穿于AS发生发展全过程的敏感标志。PAD病变出现临床症状时大多数已进展到终末期，自然病程及整体预后比较差，目前治疗无法从根本上改善全身血管状况。因此，对PAD的早期诊断、早期干预尤为关键，对降低心血管事件的发生率也有着重要的意义。

胱抑素C是近年来发现的一种反映肾小球滤过率的理想指标，多项研究证实Cys C在评价肾小球滤过率方面优于血肌酐、肌酐清除率等指标［2］。国内外研究提示血清Cys C水平与动脉粥样硬化的发生及进展相关，多项试验证实血清Cys C水平与冠状动脉粥样硬化程度密切相关，亦有少数研究表明血清Cys C水平与周围动脉粥样硬化相关，但相关机制尚未阐明，且存在不同研究结果。有研究者认为，Cys C与心血管事件密切相关［3］。一项基于14个研究的meta分析报道，高危人群的血清Cys C水平是随后发生的心血管事件的重要独立危险因素［4］，并有研究者提出血清Cys C水平可作为原发性高血压患者靶器官损害的标志物［5］。另外还有部分学者认为，血清Cys C水平可预测社区老年患者的 PAD事件［6］，高 Cys C水平可独立预测PAD患者的全因死亡率和心血管死亡率［7］。但目前为止，针对Cys C水平与动脉粥样硬化早期病变的相关研究不多，在一定程度上阻碍了Cys C作为心血管事件预测因子在临床实践中的应用。

因此，本研究选取相对早期、不同病变程度的PAD患者为对象，分析血清Cys C水平与周围动脉粥样硬化病变程度的关系，进而从周围动脉的角度来探讨血清Cys C水平是否可作为动脉粥样硬化病变程度的预测指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象

取第二军医大学附属长征医院内科2012年1月至2012年12月期间住院，拟诊PAD并行周围动脉(双侧颈动脉、双下肢血管)血管B超的全部患者(如因高血压、冠心病、糖尿病等慢性代谢性疾病入院)作为研究对象，年龄、性别不限。排除标准为肿瘤、自身免疫病、严重肝病、急慢性感染、血肌酐升高。

1.2 方法

1.2.1 血管B超检查 采用GE公司LOGIQ9彩色多普勒超声诊断仪，对上述疑似PAD患者进行周围动脉血管B超检查。以内膜中层厚度(intimamedia thickness，IMT)＞1.5 mm 为斑块形成标准，对双侧颈动脉与双侧股动脉斑块进行计数，取双侧颈动脉与双侧股动脉斑块数目之和为周围动脉斑块数。同时记录双侧颈动脉分叉前与双侧股动脉腹股沟下缘2 cm处IMT，然后取双侧颈动脉与双侧股动脉IMT均值为周围动脉IMT。以周围动脉斑块数目评估PAD病变程度，无斑块者(斑块数目=0)作为对照组，斑块数目≥1者为病变组。再以斑块数＞3为界将病变组分为轻度病变组、重度病变组。

1.2.2 血清Cys C水平测定 所有患者入院后第2日清晨抽取空腹静脉血，应用Beckman Coulter AU5400全自动生化分析仪，采用宁波美康生物科技公司胱氨酸蛋白酶抑制剂C检测试剂盒，用颗粒增强透视免疫比浊法测定血清Cys C水平。

1.2.3 相关临床资料收集 同时行相关检查(BMI、HbA1c、LDL-c、24 h 尿蛋白)，并记录患者一般情况(年龄、性别、高血压、冠心病史、吸烟史)。

1.3 统计学处理

应用SPSS 17.0软件进行统计分析及绘制图表。计量资料以x±s表示;两组间均值比较采用t检验;两组间率的比较采用χ2检验;变量间相关性采用Spearman相关分析及多元线性回归分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

随机入组病例共142例，其中对照组(斑块数目=0)36例，病变组(斑块数目≥1)106例。病变组中，轻度病变组(1≤斑块数目≤3)60例，重度病变组(斑块数目＞3)46例。各组病例的性别比、冠心病史、吸烟史、BMI、HbA1c、LDL-c、24 h 尿蛋白差异无统计学意义(P＜0.05)。病变组的年龄、高血压史、周围动脉MIT显著高于对照组(P＜0.05)。各组病例的观察指标见表1。

表1 各组临床资料比较Tab.1 Clinical data of two groups

2.1 各组间血清Cys C水平比较

对照组血清 Cys C 水平(0.89±0.32)mg/L，病变组(1.13±0.71)mg/L，病变组血清 Cys C 水平较对照组显著升高(P=0.047);轻度病变组血清Cys C 水平(1.00 ±0.54)mg/L，重度病变组(1.31 ±0.84)mg/L，重度病变组血清Cys C水平较轻度病变组显著升高(P=0.021)。

2.2 PAD病变程度与血清Cys C水平的相关分析

对PAD斑块数目与血清Cys C水平进行相关分析(Spearman相关分析)，结果显示二者存在相关关系，相关系数r=0.45(P＜0.01)，见图 1。

图1 PAD病变程度与血清Cys C水平的线性相关关系Fig.1 Linear ralationship between PAD severity and serum Cys C levels

2.3 PAD病变程度与各危险因素的多元线性回归分析

PAD患者的斑块数目与年龄、性别、IMT、血清Cys C水平呈线性相关(P＜0.05)，相关系数依次为0.52，0.16，0.18，0.14，与 A1c、LDL-c、BMI、高血压史、吸烟史、冠心病史、24 h尿蛋白无相关关系(P＜0.05)。

3 讨 论

动脉粥样硬化相关疾病已逐步上升为人类的最主要死亡原因，寻找和证实AS相关危险因素，提高早期动脉病变的诊断，预防终末期心血管事件是当前心血管领域的研究重点。周围动脉是动脉粥样硬化的窗口，其病变程度可作为反映全身动脉粥样硬化的指标，近年来研究显示PAD与心血管事件的发生密切相关，其早期病变的评估及危险因素的筛查对终末事件的预测至关重要。目前一系列的PAD病变早期检测方法各有其局限性，临床实用性欠佳，血管B超仍是公认的诊断金标准，但这一检测技术受仪器设备、操作者手法及经验的影响较大。寻找简便有效的血清学指标进行早期预测，是心血管研究工作的重要方向。近年来，关于血清Cys C与AS尤其是CAD的相关研究相继开展，多重证据表明，血清Cys C水平有望成为预测心血管疾病危险性的指标。本研究发现，PAD病变程度与血清Cys C水平显著相关，与既往研究基本一致，从周围动脉粥样硬化的角度证实了Cys C可能参与AS性疾病的发生发展。

作为一种慢性炎症性疾病，AS的形成机制较复杂，Cys C是否可独立于肾功能及其他代谢指标作为AS的标志目前尚无定论。Keller等［8］认为，Cys C独立于其他经典的心血管危险因素，可预测肾功能正常或轻度下降的冠心病患者心血管死亡率。既往认为早期检测尿微量白蛋白可预防动脉粥样硬化相关心血管事件，近年有研究认为与尿微量白蛋白对比，Cys C 与颈动脉(IMT)相关性不强［9］，本实验结果显示PAD病变程度与24 h尿蛋白无相关关系，而与血清Cys C水平呈线性相关，提示血清Cys C水平可早于尿蛋白水平变化预测PAD病变，即血清Cys C水平是动脉粥样硬化相关心血管事件的更敏感预测指标。

目前IMT已成为描述亚临床型周围动脉硬化的常用指标，普遍认为IMT增厚对心血管事件有独立预测意义。本研究再一次证实，周围动脉IMT值与PAD病变程度显著相关，可认为IMT不仅是AS的早期亚临床表现，IMT增厚与AS的进展同步。

另外，本研究结果显示PAD病变程度与年龄、性别相关，与 HbA1c、LDL-c、BMI、高血压史、吸烟史、冠心病史无相关关系，并非可认为血压、血糖、血脂等传统AS危险因素对PAD的发生发展无促进意义。本研究观察的HbA1c、LDL-c、BMI仅为患者当前检测水平，不代表治疗前基数和长期水平。研究中记录的高血压史、冠心病史缺乏客观证据，例如多数患者未经冠脉造影检查证实CAD与否，而成年人群血压筛查工作目前在我国尚处于起步阶段，既往高血压史的参考性不强。既往认为吸烟是AS的危险因素之一，对于PAD同样适用。但本研究未证实这一相关关系，分析存在两种可能性:一是吸烟患者可能较多得存在严重的动脉闭塞性病变而至外科就诊，未被纳入本研究中;二是本研究采用血管B超来诊断PAD早期病变，与既往流行病学调查研究的观察方法及指标不同，无可比性。

PAD病变终末期多导致肢体残疾，相对于心脑血管病变，其致残率较致死率更具有代表性及实际意义。故本研究放弃观察死亡率等终点事件，选取早期PAD病变患者为观察对象，病变范围筛查较为广泛(包括颈动脉、下肢动脉)，病变程度的评估相对客观(以动脉粥样硬化斑块计数为标准)，相关代谢指标的观察较为全面(包括PAD的多个危险因素)，对临床实践有较强的指导性。不足之处在于随访周期较短，欠缺前瞻性，可继续长期观察随访及深入研究，可望进一步阐述PAD病变程度与血清Cys C水平的因果关系。

［1］ 郑黎强，李觉，胡大一，等.冠心病及等危症住院患者踝臂指数及下肢外周动脉疾病患病率调查［J］.中国动脉硬化杂志，2007，11:857-860.

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