COX-2抑制剂与NSAID联合PPI治疗骨关节病消化道不良反应的Meta分析

杨绍春

(天津市西青医院，天津300038)

非甾体类消炎药(NSAID)是治疗有症状骨关节炎(RA)和类风湿关节炎(OA)的常用药［1～5］，但是其胃肠道不良反应非常明显［6］。为预防此类事件发生，临床医师常使用COX-2抑制剂或者非选择性NSAID联合质子泵抑制剂(PPI)［7］，但很多研究对二者是否能在保持相同疗效的条件下明显减轻不良反应的结论并不一致［8～13］。2013年 4月，我们对COX-2抑制剂与NSAID联合PPI治疗OA或RA的不良反应进行了Meta分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准:①研究类型:临床双盲随机对照试验(RCT)。②研究对象:18岁以上OA或RA接受治疗者。③干预措施:观察组使用COX-2抑制剂，对照组使用非选择性NSAID联合PPI。④结局指标:主要指标为经内镜证实的胃十二指肠溃疡、出血，次要指标为腹部不适、消化不良、嗳气、恶心、食欲不振、呕吐、腹痛及腹泻消化道不良症状等。⑤其他:至少用药12周;患者应无溃疡及出血或经内镜证实已治愈;幽门螺旋杆菌检测阴性或已根治;可使用低剂量的阿司匹林。排除标准:非RCT和低质量的RCT，干预措施不在上述类型内，结局指标不包含上述主要指标。

1.2 方法

1.2.1 文献检索范围及策略 参照Cochrane协作网Cochrane Musculoskeletal Group建议的检索策略进行检索。计算机检索数据库MEDLINE、PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆、中国生物医学光盘数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库，查阅所有检出文献和相关综述的参考文献作为补充文献，截止至2013年4月。英文检索词为“celeCOXib”、“etodolac”、“meloxicam”、“rofeCOX-ib”、“etoriCOXib”、“valdeCOXib”、“lumiraCOXib”、“NSAIDs”、“Proton pump inhibitors”、“osteoarthritis”、“rheumatoid arthritis”、“randomized controlled trial”，中文检索词为“非甾体消炎药”、“质子泵抑制剂”、“骨关节炎”、“类风湿关节炎”、“随机对照试验”。

1.2.2 文献筛选与质量评价 文献筛选由2名评价员独立完成，采用改良Jadad量表［14］对文献进行方法学评分，总分1～3分为低质量，4～7分为高质量。≥3分者纳入本研究。

图1 COX-2与NSAID联合PPI治疗OA或RA的胃十二指肠溃疡、出血的Meta分析

1.2.3 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件。首先对纳入的研究进行异质性检验，采用χ2检验，以 P≤0.05为检验水准，并根据I2判断异质性大小(I2≤30%为无实质性异质性，30% ＜I2＜50% 为异质性中等，I2≥50%有实质性异质性)。当研究间存在异质性时尽可能找出异质性的来源，对纳入资料进行亚组分析，直到无异质性为止。当各研究间无统计学异质性(P＞0.05，I2＜50%)时，采用固定效应模型;反之，采用随机效应模型。计数资料计算优势比(OR)及95%置信区间(CI);对于计量资料，当各临床试验对同一疗效指标采用同样的量表测量时，计算均数差(MD)及95%CI;如果使用不同测量工具或不同单位测量同一指标，则计算标准化均数差值(SMD)及95%CI。

2 结果

2.1 文献检索结果 共检出24篇，纳入6篇。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 胃十二指肠溃疡、出血 全部6篇文献，共纳入6 219例。各研究间存在异质性，采用随机效应模型，差异无统计学意义(OR=0.59，95%CI:0.32 ～1.08，P=0.09)。见图1。

2.2.2 消化不良症状 5篇文献，共纳入6 280例。各研究间存在异质性，采用随机效应模型，差异无统计学意义(OR=1.14，95%CI:0.86 ～ 1.52，P=0.36。见图2。

2.3 病死率 4篇报道了患者的死亡事件。COX-2抑制剂联合PPI研究共6例报道死亡，分别为肺栓塞1例、支气管肺炎2例、肺癌2例、脑出血2例;NSAID联合PPI研究共6例报道死亡，分别为心跳骤停2例、腹膜炎1例、结肠癌1例、小肠穿孔1例、充血性心衰1例。其中，肺癌和结肠癌被认为与使用 NSAID 无关［9］。

3 讨论

NSAID是一类通过无选择性地抑制COX-1及COX-2从而消除炎症、有效镇痛的药物，而COX-1的抑制被认为是NSAID毒性的主要原因。为避免NSAID所引起的消化道不良事件，目前常规加用PPI。COX-2抑制剂是一种高度选择性抑制COX-2的NSAID，可作为有胃肠道基础病变OA和RA患者的替代用药。但对于两种治疗策略能否明显减轻胃肠道不良反应目前仍无一致的结论。鉴此，本研究进行了二者相关的Meta分析。

NSAID是消化性溃疡主要发病因素之一，而且在上消化道出血中起重要作用。本研究纳入患者治疗前均确定无消化道溃疡、出血或已经内镜证实治愈，明确了致病因素。Meta分析结果显示，接受COX-2抑制剂与非选择性NSAID联合PPI患者的胃十二指肠溃疡、出血的发生率差异均无统计学意义。两种治疗方案均可有效避免OA和RA治疗中胃十二指肠溃疡、出血的发生。NSAID对整个消化道黏膜均有损伤作用，导致相应的消化不良症状，包括腹部不适、消化不良、嗳气、恶心、食欲不振、呕吐、腹痛及腹泻等。而Meta分析结果显示，接受COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs联合PPI患者的消化不良症状发生率差异均无统计学意义。两种治疗方案均可有效避免OA和RA治疗中消化不良症状的发生。

图2 COX-2与NSAID联合PPI治疗OA或RA的消化不良症状的Meta分析

对于Meta分析而言，纳入的文献质量及研究间的同质性十分重要。本研究纳入的均为高质量的RCT文献，且同质性较好。纳入研究均描述了具体的随机方法，同时报道了患者和评估者的双盲法。5项研究对其基本情况进行比较，各组基线具有一致性。本分析有以下局限性:①纳入的研究较少，仅涉及两种治疗方案;②为了便于分析，将腹部不适、消化不良、嗳气、恶心、食欲不振、呕吐、腹痛以及腹泻等统称为消化不良症状;③本研究纳入文献均为英文，可能存在语言偏倚。

［1］Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee:2000 update.American college of rheumatology subcommittee on osteoarthritis guidelines［J］.Arthritis Rheum，2000，43(9):1905-1915.

［2］Jordan KM，Arden NK，Doherty M，et al.EULAR Recommendations 2003:an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis:Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials(ESCISIT)［J］.Ann Rheum Dis，2003，62(12):1145-1155.

［3］Salaffi F，Carotti M，Stancati A，et al.Health-related quality of life in older adults with symptomatic hip and knee osteoarthritis:a comparison with matched healthy controls［J］.Aging Clin Exp Res，2005，17(4):255-263.

［4］Sale JE，Gignac M，Hawker G.The relationship between disease symptoms，life events，coping and treatment，and depression among older adults with osteoarthritis［J］.J Rheumatol，2008，35(2):335-342.

［5］Zhang W，Doherty M，Arden N，et al.EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis:report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics(ESCISIT)［J］.Ann Rheum Dis，2005，64(5):669-681.

［6］Chan TY，Critchley JA，Lau JT，et al.The relationship between upper gastrointestinal hemorrhage and drug use:a case control study［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，1996，34(7):304-308.

［7］Schnitzer TJ.Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain［J］.Clin Rheumatol，2006，25(Suppl 1):S22-29.

［8］Chan FK，Hung LC，Suen BY，et al.Celecoxib versus diclofenac plus omeprazole in high-risk arthritis patients:results of a randomized double-blind trial［J］.Gastroenterology，2004，127(4):1038-1043.

［9］Chan FK，Hung LC，Suen BY，et al.Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis［J］.N Engl J Med，2002，347(26):2104-2410.

［10］Chan FK，Lanas A，Scheiman J，et al.Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis(CONDOR):a randomised trial［J］.Lancet，2010，376(9736):173-179.

［11］Goldstein JL，Cryer B，Amer F，et al.Celecoxib plus aspirin versus naproxen and lansoprazole plus aspirin:a randomized，doubleblind，endoscopic trial［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(10):1167-1174.

［12］Lai KC，Chu KM，Hui WM，et al.Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications［J］.Am J Med，2005，118(11):1271-1278.

［13］Chan FK，Suen BY，Lee K，et al.A double-blinded randomized comparison of celecoxib verusus omeprazole and diclofenac for secondary prevention of ulcer bleeding in chronic NSAID users［J］.Gastroenterology，2001，120(5):A143.

［14］Trelle S，Reichenbach S，Wandel S，et al.Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs:network meta-analysis［J］.BMJ，2011(342):c7086.