曲美他嗪对慢性心力衰竭患者心功能与心率变异性的影响

戴晓勇，杨晓英，华 玮，颜 伶，叶宥文，窦维嘉

(同济大学附属杨浦医院，上海200090)

慢性心力衰竭(CHF)是一种复杂的临床症候群，为各种器质性心脏病患者的严重阶段，其患病率约为1%;但随着我国老龄化进程的加快，CHF的患病率呈明显升高［1］。研究证实，心率变异性(HRV)对心血管疾病的预后及治疗具有重要指导价值，HRV的降低与CHF的预后密切相关［2］。以往研究表明，曲美他嗪(TMZ)作为一种抗心肌缺血药物，可有效改善心肌细胞的能量代谢，减轻心肌细胞损伤，从而保护心脏［3，4］，但其对 HRV 影响的相关报道较为少见。本研究采用TMZ治疗CHF患者，观察其对心功能及HRV的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入标准:①均符合中华医学会心血管病学分会制订的CHF诊断标准［5］，纽约心脏学会(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级;②入组前1周未使用过影响HRV的药物，并配合研究者;③排除房颤、严重心律失常、房室传导阻滞、感染及肿瘤等疾病患者。选择2009年1月～2012年12月同济大学附属杨浦医院急诊科收治的符合纳入标准的CHF患者58例，男31例、女27例，年龄41～79(64.4 ±6.8)岁，病程2～13(5.6±1.4)a;基础疾病:冠心病 29例，高血压性心脏病21例，扩张型心肌病5例，风湿性心脏病3例。将患者按随机数字表分为治疗组和对照组，各29例。

1.2 方法

1.2 治疗方法 两组就诊后均给予严格卧床休息、抗心律失常、控制钠盐摄入等治疗，同时给予标准抗CHF治疗。依拉普利起始剂量5 mg、2次/d，病情稳定后调整到10 mg、2次/d;酒石酸美托洛尔6.25 mg、2 次/d，病情稳定后调整到 25 ～50 mg、2 次/d;地高辛0.25 mg、1 次/d，1 周后改为0.125 mg、1 次/d;呋塞米20 mg、1次/d，病情稳定水肿消退后改为10 mg、1次/d。治疗组在此基础上加用TMZ 20 mg，3次/d。两组均维持治疗3个月。

1.2.2 心功能测定及疗效评定方法 采用日本东芝SSA-370/E3型心脏彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2～4 MHz，观察患者治疗前后左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)变化。参照《新药治疗研究指导原则》进行心功能疗效评定［6］。显效:症状、体征基本消失，NYHA心功能改善超过2级且LVEF增加超过20%;有效:症状、体征有所好转，NYHA心功能改善超过1级且LVEF增加超过10%;无效:NYHA心功能无改善，甚至加重。

1.2.3 HRV测定方法 采用24 h动态心电图仪，指标包括24 h正常R-R间期标准差(SDNN)、24 h相邻正常的R-R间期差值均方的平方根(RMSSD)、24 h内5 min平均正常的R-R间期标准差(SDANN)、相邻R-R间期差值＞50 ms的心搏数占所有心搏数的比例(PNN50)。

1.2.4 统计学方法 采用 SAS8.2统计软件。计量资料以±s表示，比较采用成组或配对t检验;等级资料采用秩和检验;相关关系采用Spearman秩相关分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后疗效比较 治疗组显效20例、有效7例、无效2 例，对照组分别为13、9、7 例，P ＜0.05。

表1 两组治疗前后心功能指标变化比较(n=29，±s)

表1 两组治疗前后心功能指标变化比较(n=29，±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 LVESD(mm) LVEDD(mm) LVEF(%)治疗组治疗前 42.59 ±3.57 70.06 ±6.63 35.62 ±6.26治疗后 35.81 ±1.46*# 54.96 ±4.60*# 47.53 ±5.47*#对照组治疗前 43.06 ±3.81 71.53 ±6.09 35.14 ±6.59治疗后 37.24 ±2.39* 60.24 ±5.43* 38.16 ±0.91*

2.3 两组治疗前后HRV相关指标比较 见表2。

表2 两组治疗前后HRV相关指标比较(n=29，±s)

表2 两组治疗前后HRV相关指标比较(n=29，±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 SDNN(ms) SDANN(ms) RMSSD(ms) PNN50(%)治疗组治疗前 82.35 ±11.64 74.01 ±14.85 25.35 ±5.67 7.14 ±2.82治疗后 118.53 ± 7.46*# 99.71 ± 9.14*# 41.23 ±4.43*# 20.84 ±3.55*#对照组治疗前 81.59 ±12.63 73.61 ±15.65 26.46 ±5.86 7.55 ±2.53治疗后 107.34 ± 7.86* 88.54 ±10.37* 34.27 ±4.64* 13.20 ±3.27*

2.2 治疗前后心功能指标比较 见表1。

2.4 LVEF与 HRV各指标的关系 LVEF与SDNN、SDANN、RMSSD呈显著正相关(r分别为0.581、0.631、0.629，P 均 ＜ 0.05)，与 PNN50 无明显相关(P ＞0.05)。

3 讨论

CHF是一个进行性发展的心血管重症，其主要病理特征是在神经内分泌、免疫损伤、机械损伤等多种因素作用下，心室发生重构;而交感神经过度激活及迷走神经抑制导致心血管调节功能障碍，加剧心功能损害，促进心力衰竭恶化［7］。目前，ACEI、利尿剂及β受体阻滞剂等药物主要通过减轻容量负荷、抑制神经内分泌激活而改善心功能，但其长期效果不尽人意，疾病仍呈进行性进展，病死率居高不下［8］。

TMZ是一种新型的哌嗪类衍生物，主要通过选择性抑制线粒体长链3-酮酰基辅酶A硫解酶以优化能量代谢途径，从而实现心肌细胞的保护作用。庄德荣等［9］研究发现，TMZ通过增加葡萄糖与乳酸的利用率，改善心肌能量代谢，使心肌耗氧降低16%～26%。本研究发现，治疗组的心功能疗效显著优于对照组(P＜0.05)，与对照组比较，治疗后治疗组心功能指标LVESD、LVEDD显著下降，LVEF显著升高(P均＜0.05)。说明在常规治疗的基础上加用TMZ可有效逆转心室重构，改善CHF患者的心功能及长期预后。考虑其原因主要为TMZ直接改善受损心肌的能力代谢效率，并间接抑制神经内分泌的反射性激活，最终改善自主神经功能［9，10］。

目前，HRV测定是一种重复、可定量的无创检测技术，现已被视为预测心脏病患者死亡的独立危险因素。由于CHF患者存在自主神经功能紊乱，常伴有HRV异常，且其严重程度与HRV密切相关。国外研究发现，心功能Ⅱ～Ⅲ级CHF患者HRV的高频功率成分降低，而当心功能进展为Ⅳ级时，HRV的高频功率成分基本消失，且HRV分析可用于评价CHF患者自主神经功能异常［11］。本研究结果显示，治疗后两组 SDNN、SDANN、RMSSD及PNN50均较治疗前显著升高，但治疗组升高程度更明显(P均＜0.05)，表明TMZ可有效调节CHF患者的自主神经功能，提高迷走神经对患者心脏的保护作用。研究亦发现，LVEF与 SDNN、SDANN、RMSSD均呈显著正相关(P均 ＜0.05)，心功能越差，HRV越低，随着心衰病情的加重，自主神经功能的损失进一步加重。由于年龄、心率及运动等因素均会对HRV造成一定影响，故联合LVEF能更准确地评估CHF患者的病情。

综上所述，CHF患者普遍存在自主神经功能损害及HRV异常，TMZ可使心肌代谢进入良性循环，有效改善CHF患者的心功能和HRV，从而改善预后。但由于本研究样本有限，观察时间较短，研究结果尚待更大样本的前瞻性临床研究进一步证实。

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