腺苷蛋氨酸联合苦参碱注射液治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎57例

宋 雷

（新疆维吾尔自治区昌吉市第二人民医院儿科，新疆 昌吉 831100）

人巨细胞病毒（CMV）是引起婴儿病毒性肝炎的主要病原之一。病毒感染可发生于胎儿期或出生后任意时期，按临床表现轻重分为无症状型、无黄疽型、急性黄疽型和急性淤胆型。本病患者大部分预后良好，少数重症患儿可因肝功能衰竭致死[1]。目前，临床针对本病的治疗主要予以抗病毒、退黄、护肝、利胆等对症支持治疗[2]。传统治疗方法主要以更昔洛韦抗病毒基础上加用保肝药物对症处理，常用的配伍药物包括异甘草酸镁等。有研究指出，苦参碱注射液因其具有降酶、抑制蛋白激酶的作用在治疗婴幼儿CMV肝炎方面具有较好的疗效，但因其对高胆红素血症的控制效果不甚理想，目前多配伍其他退黄药物联合治疗。近年来，腺苷蛋氨酸具有良好的退黄效果，已得到临床的肯定，但尚未见腺苷蛋氨酸联合苦参碱治疗婴儿CMV肝炎的报道。因此笔者展开相关研究，以评价其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

收集2009年8月至2013年8月我科收治的114例已明确诊断为婴儿CMV肝炎患儿的病例资料，均符合中华医学会儿科学会感染消化学组2000年制订的巨细胞病毒感染诊断方案[3]：CMV损害宿主主要表现为肝损害(有黄疽和／或肝大或肝脾肿大，肝酶升高)诊断为CMV肝炎。排除其他婴儿期常见肝炎病毒感染所致及合并严重其他重要脏器功能不全者。随机分为两组，各 57例。试验组中，男 35例，女 24例；年龄小于 1岁，平均（7．1 ±1．3）个月。对照组中，男 32 例，女 25 例；年龄小于 1 岁，平均（6．8±0．9）个月。两组患儿的年龄、性别、肝肿大程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治疗方法

对照组患儿在常规更昔洛韦（常州康丽制药有限公司，国药准字 H20033675，规格为每支 540 mg）抗病毒(5 mg ／kg，2 次 ／日，静脉滴注)基础上加用异甘草酸镁（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字 H20051942，规格为 10 mL ∶50 mg）0．1 g／d，静脉滴注，连用14 d。试验组患儿在常规更昔洛韦抗病毒(5 mg／kg，2次／日，静脉滴注)基础上予以腺苷蛋氨酸（浙江海正药业股份有限公司，国药准字 H20103110，规格为每支 500 mg）治疗(1 000 mg ／d，1 次 ／日，静脉滴注)，并联合苦参碱（江苏天晟药业有限公司，国药准字H20046658，规格为 5 mL ∶80 mg）20 ～25 mg／d，1 次 ／日，静脉滴注，连用 14 d。

1．3 观察指标

治疗过程中以动态性肝脏B超观察患者肝肿大好转情况，同时分别于治疗前和治疗1，2，4周分别检测患儿肝功能、凝血象及巨细胞病毒脱氧核苷酸（CMV－DNA）变化情况。主要检测指标为总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血酶原时间（APTT）及CMV－DNA。同时记录两组患儿治疗过程中不良反应发生情况。

1．4 疗效判定标准

结合治疗后症状和体征的改善情况及治疗后相关实验室指标改变情况将患者分为明显好转、好转和无效3个疗效等级。明显好转：纳差、精神症状等好转；肝脾肿大症状消失；皮肤、巩膜黄染明显消失；ALT，AST 均小于 40 U ／L；PT 小于 12 s，APTT 小于22 s；CMV －DNA 拷贝数小于 1×103拷贝 ／mL。好转：纳差、精神症状等较前有部分好转；肝脾较前缩小，但未恢复正常；皮肤、巩膜黄染部分消失；ALT，AST较治疗前下降程度大于50%，但未完全恢复正常；PT，APTT较治疗前下降程度大于50%，但未完全恢复正常；CMV－DNA较前下降，但未恢复正常。无效：纳差、精神症状等好转；肝脾肿大症状消失；皮肤、巩膜黄染明显消失；ALT，AST均小于 40 U ／L；PT小于 12 s，APTT小于 22 s；CMV －DNA 拷贝数小于1×103拷贝／mL。以前两项计为总有效。

1．5 统计学处理

2 结果

结果见表1至表4。通过对两组患儿4周的监测结果分析发现，从治疗第1周开始对照组和试验组较诊断时明显下降（P＜0．05），而在任意时间点，两组之间差异无统计学意义，提示2种治疗方法抗病毒效果相当，见表4。试验组和对照组分别有2例和3例患儿在治疗过程中出现一过性骨髓抑制或恶心、呕吐等症状，但不良反应症状均较轻，停药、减量及对症处理后上述症状均好转。发生率分别为 3．51%和 5．26%，差异无统计学意义。

表1 两组患儿临床疗效比较[例（%）]

表2 两组患儿肝功能不同时间点变化比较（）

表2 两组患儿肝功能不同时间点变化比较（）

注：与本组治疗前相比， △ P＜0．05；与对照组同时点相比， P＜0．05。下表同。

组别ALT(U ／L)AST(U ／L)TBIL(mmol／L)对照组试验组治疗前1 998．17 ±347．24 1 937．64 ±284．51治疗第1周677．34 ± 254．36 743．33 ± 208．46△治疗第2周77．89 ± 34．61 69．81 ± 36．85治疗第4周33．15 ±11．31 28．16 ±9．86治疗前657．52 ±205．13 667．34 ±225．64△△治疗第1周456．25 ±178．63 301．54 ±164．24治疗第4周32．74 ± 13．25 21．05 ± 9．97治疗前243．71 ±44．53 246．48 ±36．83治疗第2周132．55 ± 34．61 77．54 ±24．62治疗第1周163．25 ±36．82 97．38 ± 57．46治疗第2周95．63 ±34．16 45．75 ±16．31治疗第4周51．28 ±22．64 27．39 ±11．32

表3 两组患儿凝血功能指标不同时间点变化比较（）

表3 两组患儿凝血功能指标不同时间点变化比较（）

组别对照组试验组治疗前20．42 ± 5．11 20．35 ± 4．38 PT(s)APTT(s)治疗第1周18．11 ± 3．42 15．32 ± 3．13△治疗第2周16．43 ± 4．51 13．71 ± 3．82治疗第4周13．01 ± 3．16 11．43 ± 2．81治疗前73．21 ± 22．46 72．10 ± 18．94治疗第1周51．31 ± 12．67 48．21 ± 10．83治疗第2周48．21 ± 10．83 46．33 ± 14．32治疗第4周42．74 ± 13．25 41．05 ± 9．97

表4 两组患儿CMV－DNA不同时间点变化比较（,拷贝／mL）

表4 两组患儿CMV－DNA不同时间点变化比较（,拷贝／mL）

组别对照组试验组治疗前5．23 ± 0．61 5．34 ± 0．40治疗第1周3．45 ± 0．72 3．87 ± 0．45治疗第2周1．34 ± 0．83 1．24 ± 0．52治疗第4周0．76 ± 0．35 0．65 ± 0．31

3 讨论

CMV是儿童感染常见的病原体，这与儿童尤其是婴儿免疫系统发育不完善有关。CMV病毒最易累计肝脏。有报道指出，我国儿童CMV感染率高达84．6%，其中婴儿期发病率最高，达到87．3%，高于乙型肝炎病毒感染率[4]。其临床表现与其他病毒性肝炎类似，主要表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害，部分患者可有黄疸和发热，严重者可导致胆汁淤积，甚至胆道闭锁，预后差[5]。本试验中 114例患儿平均年龄（6．1±1．4）个月，均表现为程度不一的纳差、呕吐、肝肿大及肝功能损害。

婴儿巨细胞病毒感染时，受累于肝脏。肝脏活检可见多发性点状坏死，脂肪变性和肝细胞巨幼样变形[6]。由于肝细胞占肝脏组成的70%以上，故当CMV病毒感染肝脏后因细胞坏死，释放出细胞内大量的酶类物质，表现为转氨酶升高。胆管细胞是肝脏的第2大组分，胆管细胞受CMV病毒侵犯后发生肿胀，表现出胆流不畅，导致肝内外胆汁淤积和肝脏肿胀。而受阻的胆汁进入门脉系统反流入血液，最终导致血清胆红素的升高。此外，肝脏是体内大部分凝血因子生成场所。当肝细胞功能受损后，这些凝血因子合成明显减少，表现为凝血功能障碍，即PT和APTT等指标延长。

目前，针对婴儿CMV肝炎尚无特效药物治疗，主要采用广谱抗病毒药物联合保肝支持治疗。更昔洛韦是目前首选的针对CMV的药物，其疗效已得到公认[7]。同时更昔洛韦在治疗过程中可出现一些不良反应，主要表现为骨髓造血功能抑制，肝肾功能损害等，但多呈可逆性，大部分患者可耐受[8]，故为治疗 CMV感染的一线药物。而由于婴儿自身免疫功能不完善，CMV感染时通常表现出较为明显的病毒血症和其他并发症，故支持治疗在婴儿CMV肝炎的治疗中亦十分重要。目前，支持治疗主要应用降酶、退黄等药物改善患儿受损的肝功能，异甘草酸镁因其良好的降酶等功能已广泛应用于临床。但长期的临床工作中，笔者发现异甘草酸镁退黄效果不甚理想，对肝功能损害合并高胆红素血症的患儿疗效不佳，故采用腺苷蛋氨酸联合苦参碱的方案处理，腺苷蛋氨酸作为广泛存在于人体体液和细胞内重要的有机成分，广泛参与体内的生化反应，能有效促进磷脂的合成和胆酸的摄取及排泌，减轻淤胆症状，并增强肝脏的解毒能力[9]。慢性肝病患者应用腺苷蛋氨酸后血清胆红素、转氨酶和皮肤瘙痒等指标均能得到明显好转[10]。

本试验结果显示，试验组总有效率显著高于对照组（P＜0．05），且患儿胆红素下降速度和程度均明显快于对照组，转氨酶水平下降程度及凝血功能改善程度也比对照组明显。这表明，改良方案不仅能有效促进胆红素的代谢，还能促进肝细胞修复。两组患儿在治疗过程中均未出现严重不良反应，药物耐受性良好。而在CMV－DNA克隆的抑制方面，两组患儿差异不明显，提示抗病毒治疗仍是CMV肝炎治疗的基础，其他药物主要用于病毒感染并发症的处理。

综上所述，腺苷蛋氨酸联合苦参碱治疗CMV肝炎安全、有效、可行，值得临床推广。

参考文献：

[1]刘瑞海，刘华林，王 斌，等．婴儿巨细胞病毒性肝炎临床分型治疗研究[J]．中华肝脏病杂志，2006，14(3)：235，240．

[2]郭云霞，孙玉红，黄延风，等．更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎疗效观察[J]．中国实用儿科杂志，2004，19(10)：605 －606．

[3]中华医学会儿科学分会感染消化学组．巨细胞病毒感染诊断方案[J]．中国实用儿科杂志，2000，15(2)：121．

[4]刘王凯，苏毅华，沈振宇，等．婴儿肝炎综合征222例病因分析[J]．广州医学院学报，2010，38(4)：29 － 32．

[5]肖 昕，周晓光，农绍汉．新生儿重症监护治疗学[M]．南昌：江西科学技术出版社，2008：313．

[6]董永绥．婴儿巨细胞病毒性肝炎(上)[J]．临床儿科杂志，2006，24(1)：74 － 77．

[7]叶亮英，顾绍庆，郑 意，等．低分子质量肝素联合更昔洛韦体外抗人巨细胞病毒的作用[J]．实用儿科临床杂志，2011，26(10)：745 －748．

[8]王蔚华，汪 晖．更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎不良反应的研究报告[J]．儿科药学杂志，2007，13(2)：20 － 22．

[9]朱维铭，李 宁，梁力建，等．阻塞性黄疸外科引流病人应用腺苷蛋氨酸的多中心临床研究[J]．中华肝胆外科杂志，2001，7(10)：612－614．

[10]王 秀，赵 晖．不同剂量腺苷蛋氨酸治疗病毒性肝炎肝内胆汁淤积临床疗效观察[J]．中国现代医生，2012，50(22)：28 －29．