利胆退黄方治疗病毒性瘀胆型肝炎的临床研究

张达坤，杨永和，蔡敏，邝卫红

（1.海南省中医院脾胃肝病科，海南 海口 570203；2.广州中医药大学第一附属医院脾胃科，广东 广州 510405）

利胆退黄方治疗病毒性瘀胆型肝炎的临床研究

张达坤1，杨永和1，蔡敏1，邝卫红2

（1.海南省中医院脾胃肝病科，海南 海口 570203；2.广州中医药大学第一附属医院脾胃科，广东 广州 510405）

目的评价利胆退黄方治疗肝胆湿热型病毒性瘀胆型肝炎的临床疗效及安全性，便于临床推广运用。方法采用多中心、随机对照平行研究，55例患者分为对照组(护肝降酶+熊去氧胆酸口服250 mg，bid)27例，治疗组(对照组治疗方案+利胆退黄方)28例，疗程4周。观察两组患者的临床疾病疗效、中医证候疗效和肝功能指标的变化。结果治疗组在改善临床疾病疗效、中医证候疗效方面明显优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗组患者的总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、谷丙转氨酶(ALT)、Y-谷氨酰转酞酶(GGT)和碱性磷酸酶(ALP)分别为(37.91±21.30)µmol/L、(23.70±18.49)µmol/L、(40.50±13.90)µmol/L、(64.30±17.80)µmol/L、(125.60±21.30)µmol/L，明显低于对照组的(78.96±34.48)µmol/L、(66.40±30.28)µmol/L、(68.60±24.80)µmol/L、(90.10±27.80)µmol/L、(157.49±36.49)µmol/L，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗组患者的血、尿常规、肾功能以及心电图等安全性观测指标均无异常，无因不良事件退出临床研究。结论利胆退黄方治疗肝胆湿热型病毒性瘀胆型肝炎安全有效，值得临床推广应用。

礼单退黄方；病毒性瘀胆型肝炎；疗效

病毒性瘀胆型肝炎的发病机制多为胆汁排泄不畅，归属中医“黄疸”范畴，中医辨证论治的运用对本病的治疗有明显的特色和优势，在实验研究及临床工作中证实运用利胆退黄功效的中药治疗瘀胆型肝炎效果明确[1-3]。利胆退黄方是依据张仲景《伤寒杂病论》中治疗“黄疸”名方中茵陈蒿汤化裁而来，在治疗瘀胆型肝炎方面显示出较好的临床疗效。因此本研究通过随机对照临床试验评价利胆退黄方对瘀胆型肝炎的疗效和安全性，为其临床推广提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料病例来源于2010年7月至2013年9月海南省中医院肝病科、广州中医药大学第一附属医院脾胃科，符合纳入标准的急、慢性乙型病毒性肝炎(瘀胆型)住院患者65例。

1.2 纳入标准西医诊断符合2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的《病毒性肝炎防治方案》中瘀胆型肝炎的诊断。中医辨证属于肝胆湿热证(参照《中药新药临床研究指导原则》[4])。年龄18～70岁，无合并肝性脑病、肝癌以及严重的心脑血管、内分泌、肺、肾和造血系统严重原发性疾病，或其他影响其生存的严重疾病。

1.3 排除标准排除由乙醇中毒、药物中毒等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎、过敏体质、妊娠、精神病、酗酒及吸毒者。

1.4 研究方法患者签署知情同意书。采用简单随机法，先将要纳入的患者依先后顺序编号再从随机数字表中的任意行作为起点，得到一个随机数，依次取其表中的系列数字，与纳入的患者编号配对，并列出样本的随机分配表格。以随机表的奇数代表治疗组，偶数代表对照组。共收集病例65例，治疗组31例，对照组34例。治疗过程中两组共脱落10例，其中治疗组脱落3例，对照组脱落7例。

1.5 给药方案对照组给予还原型谷胱甘肽1.2 g，1次/d，静滴；复方甘草酸苷注射液60 ml，1次/d，静滴，口服熊去氧胆酸250 mg/次，2次/d。治疗组则在对照组治疗方案的基础上同时口服利胆退黄方(由茵陈30 g、栀子10 g、生大黄10 g、赤芍30 g、郁金15 g、金钱草30 g、虎杖15 g等组成)。治疗4周。

1.6 观察项目(1)一般项目：姓名、年龄、性别、病程、既往史等；(2)疗效性观察项目：治疗前及治疗后分别观察两组的临床症状、体征、肝功能，如总胆红素(TB)、直接胆红素(DB)、谷丙转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转酞酶(GGT)和碱性磷酸酶(ALP)等；(3)安全性观察项目：在治疗开始时及治疗后检查血、尿常规，心电图，肾功能，记录可能出现的不良反应。对治疗期间出现的不良反应，应将其种类、程度、出现时间、持续时间、处理措施、处理经过等记录于病例报告表，根据病情确定是否中止观察。

1.7 疾病疗效判定标准参照2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会西安会议联合修订的《病毒性肝炎防治方案》制订。(1)临床治愈：临床症状消失，肝脾恢复正常或回缩，肝区无明显压痛和叩痛，肝功能检查恢复正常。不要求乙型肝炎病毒复制指标阴转。(2)显效：临床症状消失，血清总胆红素，肝功能正常。(3)有效：临床症状好转，血清总胆红素，肝功能改善幅度达原值50%以上。(4)无效：临床症状改善不明显，血生化检查未达上述标准。

1.8 证候疗效判定标准参照中药新药临床研究指导原则制定。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效∶中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效∶中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。中医证候积分按尼莫地平法计算，即中医证候积分=[(治疗前积分一治疗后积分)/治疗前积分]×100%。

1.9 统计学方法计量资料均进行正态性检验，采用非参数检验的单样本K-S拟合优度检验(1-Sample K-S Test)。如符合或近似符合正态分布，治疗前后比较采用配对t检验，两样本均数比较用独立样本t检验，多个样本均数比较用方差分析，不符合正态分布者采用非参数检验的秩和检验，治疗前后采用两相关样本比较的Wilcoxon秩和检验，两组比较采用两独立样本比较的Wilcoxon秩和检验。正态性检验、方差齐性检验及可比性检验显著性水平=0.10，其他=0.05。统计软件采用SPSS13.0 for Windows。

2 结果

2.1 基线资料的可比性分析

2.1.1 两组性别分布情况治疗组男性21例(75%)，女性7例(25%)；对照组男性19例(70.4%)，女性8例(29.6%)，两组患者的性别比较差异无统计学意义(χ2=0.149，P＞0.05)，具有可比性。

2.1.2 两组年龄分布情况两组年龄构成经秩和检验差异无统计学意义(Z=-0.061，P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者治疗前的年龄构成比较[例（%）]

2.1.3 两组病程比较两组病程比较经秩和检验，差异无统计学意义(Z=-0.124，P＞0.05)，具有可比性，见表2。

表2 两组病程比较（例）

2.1.4 两组治疗前的中医证候积分基线比较治疗组的中医证候积分为(33.64±6.21)分，与对照组的(33.41±5.89)分比较差异无统计学意义(t=0.144，P＞0.05)，具有可比性。

2.2 两组临床疾病疗效比较治疗组临床疾病疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.251，P＜0.05)，见表3。

表3 两组临床疾病疗效[例（%）]

2.3 两组中医证候疗效比较治疗组中医证候疗效总有效率高于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.037，P＜0.05)，见表4。

表4 两组中医证候疗效比较[例（%）]

2.4 治疗前后两组肝功能指标变化比较治疗后两组均明显改善肝功能指标，治疗组在改善患者肝功能水平方面明显优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 治疗前后两组肝功能指标变化比较()

表5 治疗前后两组肝功能指标变化比较()

注：治疗后治疗组各项肝功能指标与对照组比较，1P＜0.05，2P＜0.01。

组别治疗组(n=28) ALP(U/L) 214.30±61.28 125.60±21.301 5.072 0.043 211.17±59.13 157.49±36.49 4.069 0.047时间治疗前治疗后检验值P值对照组(n=27)治疗前治疗后检验值P值TB(μmol/L) 262.51±49.02 37.91±21.301 16.677 0.009 254.17±42.31 78.96±34.48 15.484 0.011 DB(μmol/L) 168.59±35.10 23.70±18.492 10.134 0.024 159.60±37.24 66.40±30.28 9.673 0.035 ALT(U/L) 162.51±36.02 40.50±13.901 11.496 0.021 158.70±34.27 68.60±24.80 11.159 0.021 GGT(U/L) 138.90±50.80 64.30±17.801 6.877 0.039 132.76±55.10 90.10±27.80 5.817 0.041

2.5 不良反应治疗过程中，治疗组与对照组无一例患者出现血、尿常规、肾功能以及心电图异常。

3 讨论

胆汁淤积是乙型病毒性肝炎发病后期的重要病理过程，可导致不同程度的肝细胞损伤(包括坏死和凋亡)，诱发肝脏和胆道系统的炎症及纤维化，最终发展为肝硬化。许国铭[5]指出肝内胆汁淤积病因包括病毒性、药物性、酒精性、自身免疫性、遗传性等，其中乙型病毒性肝炎感染者就已经超过我国人口的10%。因此针对乙型病毒性瘀胆型肝炎进行治疗是非常必要的。西医治疗存在一定的局限性，用于胆汁淤积治疗的药物较少，目前比较公认有效的有熊去氧胆酸(UDCA)[6]，虽然有一定的疗效，但是也有相应的缺陷，例如需要长期服药，甚至终身服药，长期服用后有可能会病情反复。近年来，中医药治疗瘀胆型肝炎的疗效已得到验证[7-9]，其病因病机的研究从湿热瘀积着手进一步深入，认识到其关键病机是胆汁排泄不畅，利胆退黄是基本治疗法则，是提高临床疗效的途径，可运用于瘀胆型肝炎病程的各个阶段。

因此本课题从临床上结合乙型病毒性瘀胆型肝炎患者湿热瘀积的病因病机，治以利胆退黄、清热利湿化瘀的法则，选用伤寒论治疗黄疸的名方茵陈蒿汤加味治疗本病。利胆退黄方由茵陈、大黄、栀子、郁金、金钱草、虎杖、赤芍等组成。茵陈为清热利湿退黄之要药，大黄导湿热、瘀热由大便而下，栀子引湿热从小便而出，三者合用，前后分消，给邪以出路。赤芍凉血活血化瘀，以除血中瘀热；郁金行气以活血；金钱草利水退黄；虎杖利胆解毒、活血祛瘀利水，此三药合用以增益清热利湿，化瘀利胆之功。现代药理研究证明[10-11]：茵陈能增加胆汁中胆红素、胆固醇、固体物的排泄量；大黄、金钱草、虎杖皆具有促进胆汁分泌与排泄的作用；栀子既能促进血液中胆红素迅速地排泄，亦能增加肝脏二磷酸腺苷-葡萄糖脱氢酶的活力，具有保肝作用；赤芍能改善肝的微循环，具有解痉利胆的作用。诸药合用，共奏利胆退黄之功效。

我们的临床研究显示利胆退黄方对病毒性瘀胆型肝炎的治疗取得了满意的临床疗效。治疗组在临床疾病疗效、中医证候疗效改善方面优于对照组(P＜0.05)。本研究中治疗组利胆退黄方可有效改善患者肝功能指标，降低TB、DB、ALT、AST、ALP水平，优于对照组(P＜0.05)，而且未出现明显的毒副作用。

目前中医药治疗瘀胆型肝炎的手段逐渐丰富，内外并用，中西互补。但是已有的临床研究还存在一些共同问题，如临床报道多为回顾性研究，缺乏前瞻性研究，科研设计尚不严谨，诊断、疗效判定标准并不规范统一，有些无对照组，资料重复性差，统计不完全，循证医学证据力度较小。故本课题研究通过合理的临床研究设计和临床试验来评价利胆退黄方的疗效，为其临床应用推广提供了可靠的证据支持。

[1]兰绍阳,佘世锋.茵陈蒿汤对肝内胆汁淤积湿热证大鼠肝组织NTCP表达的影响[J].中药新药与临床药理,2012,23(3)∶279-283.

[2]兰绍阳,佘世锋.利胆退黄法对肝内胆汁淤积湿热证大鼠BSEP表达的影响[J].江西中医学院学报,2012,24(2)∶54-57.

[3]杨宗国,陈晓蓉,陆云飞,等.消黄方治疗慢性乙型肝炎(湿热瘀阻型)轻度黄疸的临床疗效[J].临床肝胆病杂志,2012,28(10)∶771-774.

[4]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京∶中国医药科技出版社,2002∶146-147.

[5]许国铭.肝内胆汁淤积发病机制[J].中华消化杂志,2000,20(5)∶335-336.

[6]陆伦根.胆汁淤积性肝病的合理用药[J].实用临床医药杂志, 2007,11(5)∶1-3.

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[11]郑虎占,董泽宏,余靖.中药现代研究与应用[M].北京∶学苑出版社,1997∶126-128.

Clinical research on Lidantuihuang Prescription in the treatment of viral cholestatic hepatitis.

ZHANG Da-kun1,YANG Yong-He1,CAI Min1,KUANG Wei-Hong2.1.Department of Spleen and Stomach Diseases,Hainan Province Hospital of Chinese Medicine,Haikou 570203,Hainan,CHINA;2.Department of Spleen and Stomach Diseases,the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510405,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the change of B-type natriuretic peptide (BNP) in the old myocardial infarctionwith intraventricular block and the effect on the left ventricular function.MethodsA total of 255 patientswith old myocardial infarction were included in our hospital from January 2013 to November 2013, which were dividedinto intraventricular block group (57 cases) and non-intraventricular block group (198 cases) according to electrocardiographicQRS waves. The level of BNP were measured within 24 hours during hospitalization, and the left ventricularend diastolic diameter (LVEDD), left ventricular ejection fraction (LVEF) were observed in the two groupsduring hospitalization.ResultsThere was no significant difference in age, sex, hypertension, diabetes, NYHA gradingbetween the two groups (P＞0.05). Compared with non-intraventricular group, the level of BNP were higher,LVEDD were larger, and LVEF were lower in intraventricular block group (P＜0.05).ConclusionIt is indicated thatthe over secretion of BNP in old myocardial infarction patients with intraventricular block is involved in the left ventricularremodeling and affects the left ventricular function.

Lidantuihuang Prescription;Virus cholestatic hepatitis;Efficacy

R575.1

A

1003—6350（2014）19—2830—04

2014-03-26)

国家自然科学基金（编号：81173437）；国家“十二五”肝病临床重点专科项目资助[编号：琼财社（2011）2435号]；广东省中医药管理局资助项目（编号：2008143）。

张达坤。E-mail：12153702@qq.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1115