斑蝥酸钠维生素B6对非小细胞肺癌患者血清肿瘤坏死因子-α和白介素-12的影响

李海霞,张年宝

(宣城市人民医院，安徽 宣城 242000)



斑蝥酸钠维生素B6对非小细胞肺癌患者血清肿瘤坏死因子-α和白介素-12的影响

李海霞,张年宝

(宣城市人民医院，安徽 宣城 242000)

目的：探讨斑蝥酸钠维生素B6的抗肿瘤作用及对患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-12(IL-12)水平的影响。方法：选取晚期非小细胞肺癌患者40例，随机分为试验组和对照组，试验组患者21例，采用紫杉醇+顺铂方案(TP方案)和斑蝥酸钠维生素B6进行治疗，对照组患者19例，仅采用TP方案进行治疗。于入院当天和用药7天后抽取外周静脉血，采用ELISA法对两组患者血清TNF-α、IL-12水平进行检测。同时根据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准对患者化疗副反应进行分级。结果：入院时两组患者TNF-α和IL-12水平无显著差异，化疗后试验组患者血清TNF-α与IL-12水平较对照组患者明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组化疗后TNF-α、IL-12水平与化疗前相比有下降趋势但差异无统计学意义。试验组患者较对照组白细胞、血小板下降幅度明显减轻(P<0.05)，恶心、呕吐反应试验组与对照组比较无显著差异。结论：斑蝥酸钠维生素B6抗肿瘤作用可能与升高血液中TNF-α及IL-12水平有关，使用斑蝥酸钠维生素B6联合化疗可减轻患者化疗后白细胞、血小板下降幅度，值得临床推广应用。

非小细胞肺癌；斑蝥酸钠维生素B6；肿瘤坏死因子-α；白介素-12；毒副反应

斑蝥酸钠是斑蝥素与氢氧化钠共热时水解生成的一种半合成药物，与斑蝥素相比，其毒性、刺激性都较低，与维生素B6组成复方制剂可进一步减轻静脉刺激性并增强升白细胞作用。斑蝥酸钠维生素B6因具有分子量小、易进入细胞、抗肿瘤作用强等特点，广泛用于恶性肿瘤的辅助治疗，尤其在对肺癌、肝癌、乳腺癌的治疗中疗效确切，但斑蝥酸钠维生素B6的抗肿瘤作用机制却鲜有研究文献[1]。本研究拟通过对抑制肿瘤的细胞因子，如TNF-α及IL-12的测定，研究斑蝥酸钠维生素B6可能的抗肿瘤机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2012年9月—2013年10月收治的晚期非小细胞肺癌患者40例，所有病例均经组织学或细胞学确诊，且未用过斑蝥酸钠维生素B6注射液。将其随机分为试验组和对照组。其中试验组患者21例，男性14例，女性7例，平均年龄(48.6±13.5)岁。对照组患者19例，男性13例，女性6例，平均年龄(47.8±11.3)岁。两组患者的年龄、性别等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 给药方法

试验组患者入院后静脉滴注5%葡萄糖注射液250mL+斑蝥酸钠维生素B640mL，每日1次，并于入院后第2日使用TP方案(紫杉醇200mg/m2D1+顺铂30mg/m2D1-3)化疗。对照组患者入院后第2日行TP方案化疗，且不使用其他辅助抗肿瘤药物。

1.3 检测指标

两组患者均于入院后第1天未用药前及入院后第7天采外周静脉血4mL，其中2mL用于ELISA法检测患者血液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-12(IL-12)含量，另2mL用于患者血常规检测。患者血清TNF-α及IL-12含量的检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)[2]，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，检测仪器为Hyperion MR III型酶标仪。严格按试剂盒说明书要求进行样品处理后，TNF-α及IL-12读取450nm处吸光度(以OD值表示)。患者血常规由本院检验科进行检测。

1.4 不良反应观察

对入选病例化疗后恶心、呕吐、腹泻等情况进行详细记录。按WHO抗癌药物急性亚急性毒性反应分度标准对患者出现的不良反应进行评分分级。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者化疗前后TNF-α含量比较

化疗前两组患者各项指标比较无显著统计学差异。对照组患者TNF-α含量化疗后较化疗前有所降低，试验组患者化疗后TNF-α含量升高。化疗后对照组与试验组相比TNF-α显著降低，差异有统计学意义(P=0.025)。见表1。

2.2 两组患者化疗前后IL-12含量比较

化疗前两组各项指标比较无显著统计学差异。两组IL-12含量化疗后比较有统计学意义，其中对照组化疗后IL-12含量降低，试验组化疗后IL-12含量升高；化疗后两组比较差异有统计学意义(P=0.013)。见表1。

表1 两组患者化疗前后血清TNF-α、IL-12含量比较 (±s)

2.3 两组患者化疗毒副反应比较

化疗药物毒副反应比较采用WHO统一的抗癌药急性及亚急性毒性分级标准评定(分0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度)。分别为白细胞数量(×109/L)：0度(≥4.0)、Ⅰ度(3.0～3.9)、Ⅱ度(2.0～2.9)、Ⅲ度(1.0～1.9)、Ⅳ度 (<1.0)；血小板数量(×109/L) ：0度(≥100)、Ⅰ度(75～99)、Ⅱ度(50～74)、Ⅲ度(25～49)、Ⅳ度(<25)；胃肠道反应均分为0～IV度，0度(无反应)、Ⅰ度(恶心)、Ⅱ度(暂时性呕吐)、Ⅲ度(呕吐需处理)、Ⅳ度( 难控制的呕吐) 。

结果显示：试验组患者血小板减少发生率为66.67%，低于对照组的84.21%，差异有统计学意义(P=0.001)；对照组白细胞减少发生率为78.95%，高于试验组的57.14%，差异有统计学意义(P=0.009)；对照组恶心呕吐发生率为63.16%，试验组恶心呕吐发生率为47.62%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组化疗毒副反应比较 (n)

3 讨论

斑蝥酸钠维生素B6为肿瘤科使用较多的中成抗肿瘤药，临床效果较好，且有大量文献证实斑蝥酸钠维生素B6在体外可诱导肿瘤细胞凋亡并可增加T细胞白介素-4和白介素-8的含量[3]，在体内可提高化疗药物疗效，提高化疗方案有效率[4]。如赵航宇等[5]研究表明斑蝥酸钠维生素B6在体外可诱导肝癌细胞HepG2凋亡，魏素菊等[3]研究表明斑蝥酸钠维生素B6不仅在体外有诱导肿瘤细胞凋亡作用，还可使淋巴细胞白介素-2、白介素-4的分泌增加。临床研究方面，曹晶杰等[6]研究证明使用斑蝥酸钠维生素B6联合吉西他滨+顺铂治疗非小细胞肺癌患者近期客观缓解率可达70.69%，较单纯使用GP方案患者45.76%的客观缓解率有明显提升，具有协同抗肿瘤活性。但斑蝥酸钠维生素B6在体内抗肿瘤的作用机制目前却鲜有文献报道。

白介素-12为糖蛋白，主要作用于CD8+或CD4+T细胞和CD56+NK细胞，因其强大的抗病毒和抗肿瘤效应，被称为抗肿瘤的核心调控因子及机体天然免疫系统的关键蛋白。其抗肿瘤作用主要与提高机体免疫功能和抗肿瘤组织血管生成有关，可独立激活LAK、CTL、NK细胞，增强机体对肿瘤细胞的杀伤清除能力，同时还可促进巨噬细胞、NK细胞和T淋巴细胞增殖，诱生各种细胞因子，其中TNF-α就是一个重要的抗肿瘤细胞因子。TNF-α与细胞表面的受体结合能触发肿瘤细胞发生凋亡，但大剂量TNF-α又可引起机体的炎症反应[7-8]。

根据以上两种细胞因子在抗肿瘤中的突出作用，本研究选择检测此两种细胞因子的血清水平为参考依据以探讨斑蝥酸钠维生素B6抗肿瘤作用机制。本研究结果提示，在两组试验对象构成及用药前体质状态无明显差异的前提下，使用斑蝥酸钠维生素B61周后的患者血清TNF-α与IL-12水平较未使用患者明显增高(P<0.05)。而魏红艳、曹晶杰等研究结果提示斑蝥酸钠维生素B6与化疗方案联用时可增加患者客观有效率，作者认为其机制可能与本研究中试验组血清TNF-α与IL-12水平升高这一现象有关。

本研究发现，使用斑蝥酸钠维生素B6的患者在使用TP方案化疗后白细胞及血小板发生II度以上减少的患者明显减少(P<0.05)，提示使用斑蝥酸钠维生素B6可增加患者化疗耐受性，对长期化疗患者意义更大。这与曹晶杰、魏红艳等人的研究基本一致，但本研究中试验组消化道反应有下降趋势，但与对照组相比无显著统计学差异。

综上所述，斑蝥酸钠维生素B6的体内抗肿瘤机制可能与其升高血清TNF-α与IL-12有关，但是否只与此两种抗肿瘤细胞因子有关则仍待进一步研究。斑蝥酸钠维生素B6其抗肿瘤作用还可能与其减少化疗后白细胞、血小板的降低幅度，使患者化疗耐受性增加，从而增强化疗效果有关。

[1] 张燕, 郭伶俐, 赵士鹏，等. 参芪扶正注射液联合手术后化疗治疗结直肠癌疗效观察[J].中国中西医结合杂志, 2010,30(3):280-282.

[2] 魏素菊,苑素云,刘义冰. 斑蝥酸钠维生素B6注射液体外调节细胞因子的实验研究[J].现代肿瘤医学, 2007,15(9):1226-1228.

[3] 魏红艳, 刘颖, 侯志华. 斑蝥酸钠维生素B6注射液联合紫杉醇加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].临床荟萃,2010,25(22):1989-1990.

[4] 赵航宇, 梁健. 斑蝥酸钠维生素B6诱导肝癌细胞HepG2凋亡的实验研究[J].中国普外基础与临床杂志,2009,16(11):886-889.

[5] 曹晶杰, 宋一雪, 蒋潮涌.斑蝥酸钠维生素B6注射液辅治GP方案化疗NSCLC患者117例[J].中国医学创新,2013,10(19):7-9.

(责任编辑：魏 晓)

2014-08-28

李海霞(1976-)，女，安徽省宣城市人民医院主管药师，研究方向为药事管理。

R734.2

A

1673-2197(2014)23-0094-02