大型双盲临床试验中药安慰剂制备方法及效果评价研究

杨婷婷

(连云港市第一人民医院,江苏 连云港 222000)



大型双盲临床试验中药安慰剂制备方法及效果评价研究

杨婷婷

(连云港市第一人民医院,江苏 连云港 222000)

目的：对大型双盲临床试验中药安慰剂制备方法及效果进行评价。方法：以“冠心病方(协定)(免煎颗粒)”安慰剂的研制为例，采取盲法测试，由10名厂家工作人员、10名医务评价员、22例病人独立对安慰剂的颜色、外观、气味进行评价，并在表格内填写评分。结果：安慰剂与冠心病方在气味方面存在一定差别，颗粒溶解前后的外观、口味、颜色等基本相似。模拟临床试验和大型双盲临床试验中药安慰剂结果表明，安慰剂不易被破盲。结论：在双盲试验过程中，需对试验步骤及制备方法进行合理设计，并规范盲法评价方法，确保双盲法成功实施。

中药安慰剂;冠心病方;免煎颗粒;制备方法;双盲临床试验;效果评价

在贯彻中药临床试验设计的盲法原则时，安慰剂被当作对照物，必须满足与治疗药在颜色、外观和气味上一致。由于中药安慰剂的成分性质比较复杂，中药具有独特的气味、色泽和口感等，人工模拟制作出与其口味、外观和气味一致的安慰剂，难度较大。本研究经过对临床研究用药“冠心病方(协定)(免煎颗粒)”安慰剂的研制方法进行探索，并对中药安慰剂的效果进行评价，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 原料筛选

安慰剂是一种模拟药物，其感观类似剂型，其颜色、大小、口味、气味和重量等均与实验药物一致，但无实验药物所含的有效成分。中药制剂处方中含有半夏、人参和陈皮等成分，与淀粉、糊精、麦芽糊精和乳糖等辅料相比，淀粉、糊精等水溶性、口感和可压性都较差；乳糖的溶化性和成型性较好，但甜味较浓；麦芽糊精的溶化性、口感和成型性都很理想。因此，麦芽糊精经常被用作安慰剂的基质。而食用色素中焦糖色素、日落黄色素、柠檬黄色素和苋菜红等能当作矫色剂，制备出的安慰剂，其外观为浅棕色。矫味剂可选择食品添加剂苦味剂。安慰剂在制备中，调味剂与着色剂的选择需按照国家《药用辅料质量标准》及《食品添加剂使用卫生标准》[1]等执行。

1.2 原料配比

如果原料配伍的比例不同，那么制成品的口味及颜色会受到较大影响。特别是矫色剂配伍的比例，一旦出现细微变化均会使试验结果发生很大改变，通过多次配比的筛选，可选择日落黄色素和苦味剂各0.04%、焦糖色素2%、柠檬黄色素0.35%及麦芽糊精，将其加水溶解之后喷雾得到喷干粉，制成颗粒，得到的安慰剂颗粒在颜色和味道(苦味)上，与试验药品的颗粒颜色、相应比例溶解之后的汤液颜色等基本接近。

1.3 气味选择

通过反复比较和试验，采用0.03%陈皮香精，用倍它环糊精包合之后，再加入喷干粉内，加开水溶化之后，其香味基本与试验药物相同。

1.4 效果评价指标确立

本研究中使用安慰剂，其目的是为避免偏倚，尽量降低试验者在盲法实施中出现的破盲，所以安慰剂的制作结果需让患者在服用时，不会质疑其外观(颜色)和口味。本研究涉及的安慰剂，其规格、包装与临床试验的药物一样，均需采取统一标准，故对安慰剂评价的重点，就是关注安慰剂的外观、颜色和口味等是否会被实验者识破。国内评价中药安慰剂的效果无确切标准，因此本研究参考的主要文献为王雪峰等的《中药临床试验研究安慰剂制作初探》中所用的盲法测试法，并设定人工打分法，即取小部分试验药为样品，再取部分试验药和安慰剂进行分装，经随机法分别将其标注为Ⅰ药和Ⅱ药，评判者对两者的外观、口味等实施评价，然后在表格内记录评分。评价人员由10名厂家工作人员、10名医务评价员、22名病人组成。评分标准为：与样品完全一致：10.0分；与样品比较相似：7.5分；不确定：5.0分；差异较大：2.5分；完全不一样：0分。在两个等级之间时需根据评分者的具体状况打分。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 厂方工作人员评分结果

分别由安慰剂研制厂家的10名工作人员，对实验制成品溶解前后的外观、颜色及气味等进行综合评分，将安慰剂气味、颜色和外观等综合评分与受试药进行比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示也许会破盲。故厂家在改进安慰剂制作方法后，重点放在矫色剂配伍比例上，使安慰剂和冠心病方(免煎颗粒)冲剂在外观上相似，第2次评分结果显示，两药物气味、颜色、外观差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 厂家工作人员评分结果 (±s，分)

2.2 医务人员评分结果

安慰剂在临床使用之前，需确保实验不会被破盲，在本院心血管科选择10名不参与本研究的医护人员，对实验制成品的颜色、外观和气味实施综合评分比较，得出试验药和安慰剂在气味上差异有统计学意义(P<0.05)，表明医护人员因长期与中药制剂接触，其能发觉冠心病颗粒冲剂内的特殊气味药物，所以对于长期口服中药的患者会破盲。本研究采取增加少量药品粉，提高药味相似性后再次评分，结果外观、颜色、气味差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 医务人员评分结果 (±s，分)

2.3 病人评分结果

模拟临床试验中的真实情况，随机选取已编盲的药物22瓶，再由本院心血管科的22名患者进行独立测试，经观察与品尝后，对其颜色、外观及气味进行综合评价，分析评分结果，显示差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 病人评分结果 (±s，分)

3 讨论

本研究结果显示，中药安慰剂与冠心病方在气味上存在较大的差别，而外观与颜色上基本一致，这与中药的特殊气味难以模仿有关，在患者未长期服用中药的条件下，可以认为不会破盲。本研究在安慰剂的试制过程中，发现其外观的颜色与药品相似后，存在口尝缺少药味的问题，为确保不影响临床药效，并使安慰剂与药品的口感接近，决定增加少量的药品粉到喷干粉中，这种方法与日本等国家采取10～20倍稀释汤药制成安慰剂的方法相比，更具科学性[2]。

在质量控制不严格的中药安慰剂研究中，会选择阳性对照药，其结论为对照组和药物组具有等效性。若将安慰剂选为对照组，在质量控制不严格的试验中，其得出的结论为无效。因此，将安慰剂选为对照组，可让医药企业及临床研究部门更加重视对中药质控的要求。所以，规范中药安慰剂使用的前提条件，就是要提高安慰剂的制作技术，并建立与安慰剂临床使用有关的管理制度[3]。

综上所述，安慰剂制作成功，可提高临床患者对药物的依从性。而中药安慰剂的制作重难点就是中药属于天然药物，其具备四气(温、凉、寒、热)和五味(酸、苦、甘、辛、咸)等特征，并且中药处方往往由几种或者十几种不同的中药配伍而成，其口味具有较强的特殊性。因此，中药安慰剂的制作较难，不能按照西药安慰剂的制作方法进行，需对每个品种的选料、配比等进行长期探索。随着临床医学实践的不断发展，中药安慰剂的制作技术及效果评价方法会不断走向成熟。

[1] 吴飞,王优杰,洪燕龙,等.中药安慰剂制备和临床使用的研究进展[J].中国新药杂志,2012,21(18):2161-2163.

[2] 付娟娟,王刚,毛兵.中医药随机对照试验中安慰剂应用科学性与伦理性评价[J].中国循证医学杂志,2008,8(9):781-785．

[3] 吴飞,杜瑞超,洪燕龙,等.电子舌在鉴别中药枳实药材产地来源中的应用[J].中国药学杂志,2012,47(10):808-813.

(责任编辑：宋勇刚)

2014-08-11

杨婷婷(1980-),女,江苏省连云港市第一人民医院中药师,研究方向为中草药药理与临床。

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1673-2197(2014)23-0022-02