我院革兰阳性菌耐药情况与万古霉素血药浓度监测结果分析

周玲，高杰，包健安

苏州大学附属第一医院药学部，苏州　215006

我院革兰阳性菌耐药情况与万古霉素血药浓度监测结果分析

周玲，高杰，包健安*

苏州大学附属第一医院药学部，苏州215006

摘要目的：了解我院感染致病菌的分布、主要阳性球菌耐药及万古霉素浓度监测（TDM）情况，为临床合理使用万古霉素提供依据。方法：回顾性总结2012年我院检出感染致病菌的相关数据，并提取我院2012年1月至2013年6月使用万古霉素并进行TDM的住院患者病历162份，对其临床资料进行统计分析。结果：阳性菌在我院前十位细菌中所占比例大于20%，万古霉素在临床主要阳性球菌中耐药率为1.04%。结论：万古霉素仍然是针对革兰阳性（G+）菌感染有效的抗菌药，我院万古霉素TDM有些病区监测力度不足，应加大宣传，提高临床医生送检意识，万古霉素应根据TDM结果及临床表现，为患者制定个体化给药方案，进一步提高药物治疗效果，减少药品不良反应的发生。

关键词感染致病菌；万古霉素；血药浓度

万古霉素是革兰阳性（G＋）菌感染有效的抗菌药，为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）等所致重度感染首选治疗药物，但其抗菌谱窄，个体差异大，肾毒性明显，用药期间需进行TDM及肾功能监测。

为了解阳性感染菌株的分布和细菌耐药的情况，指导临床合理使用万古霉素提供理论依据，本文通过对我院患者分离菌株和阳性球菌耐药性进行统计，并结合万古霉素治疗药物监测（TDM）结果进行分析，以期进一步提高临床药物治疗效果。

1　材料与方法

1.1标本来源

我院2012年送检标本，包括痰、血、尿及其他体液。

1.2鉴定及药敏试验方法

按《全国临床检验操作规程》（第3版）进行规范化操作，结合法国BioMerieuxgongsi自动微生物分析仪（VITEK-AMS）完成菌株鉴定；采用K-B法（除葡萄球菌万古霉素药敏试验采用自动微生物分析仪测定）进行药敏试验，按照美国临床实验室标准化协会（CLSI）标准进行判读。

1.3万古霉素血药浓度监测

血清标本用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA），标准曲线范围0.0～100.0 μg·mL-1。

2　结果

2.1感染致病菌的分布特点及阳性球菌耐药情况

我院2012年共分离出菌株6278株，革兰阴性菌5016株，占总菌数的79.90%，革兰阳性菌1262株，占总菌数的20.10%。具体分布见表1。1262株主要阳性球菌菌株中，万古霉素耐药率为1.04%，具体药物耐药率见表2。

2.2万古霉素使用及TDM情况

2012年1月至2013年6月我院住院患者使用万古霉素共计2259例，使用万古霉素有32个临床科室，前3位为：血液内科（1107例，49%）、脑外科（217例，9.61%）、ICU（133例，5.89%）。其中监测血药浓度患者162例，占7.17%，男115例，女47例，患者分别来自ICU（101例，62.35%）、呼吸科（48例，29.63%）、感染科（6例，3.70%）、其他科（7例，4.32%）。

共监测血药浓度470例次，年龄2～90岁，平均（56.77±18.89）岁，大于60岁患者81例，占50.00%；平均日剂量（2.05±3.25）g，最小日剂量0.5g，最大日剂量4 g，平均用药天数（10.57±9.92）天；TDM结果谷浓度最小为0.24 μg·mL-1，最大为61.67 μg·mL-1。

表1　2012年我院感染致病菌分布及构成比

表2　2012年我院临床主要阳性球菌药物耐药率（%）

万古霉素使用及TDM科室分布见表3，监测结果见表4。

表3　使用万古霉素及监测血药浓度科室分布

表4　470例次万古霉素TDM结果（浓度μg·mL-1）

2.3原患疾病及感染情况

162例监测万古霉素血药浓度的患者原患疾病的分布情况：呼吸系统（慢性支气管炎、重度肺炎、慢性阻塞性肺疾病）81例；消化系统（小肠穿孔、十二指肠球部溃疡伴穿孔、胆管炎、重症胰腺炎）16例；神经系统（脑梗死、急性脊髓炎、脑出血、病毒性脑干脑炎、创伤性脑损伤）21例；恶性肿瘤（胃、肝、结肠、肺、乳腺）8例；重型外伤17例；其他19例。

2.4病原学监测

162例患者全部进行病原学检查，占100%，送检标本有痰液、血、脓液、灌洗液、胸水、静脉导管、脑脊液、尿、引流液、伤口分泌物。

共分离到致病菌：表皮葡萄球菌7株、革兰阳性杆菌3株、金黄色葡萄球菌28株、人葡萄球菌4株、溶血葡萄球菌5株、屎肠球菌7株、粪肠球菌3株；鲍曼不动杆菌29株、肺炎克雷伯杆菌7株、产气肠杆菌3株、肠炎沙门菌1株、弗劳地枸橼酸杆菌1株、克柔念珠菌1株、口腔粘球菌1株、奇异变形杆菌1株、少见嗜铜菌1株、嗜水气单胞菌1株、嗜血杆菌1株、铜绿假单胞菌5株、洋葱伯克霍尔德菌2株、阴沟肠杆菌5株、粘质沙雷菌2株、大肠埃希菌2株、白色念珠菌6株。

其中阳性菌合计57株，其余37例病原学检查无菌生长。

2.5肝肾功能发生改变情况

162例患者中，表现为用药后肌酐值升高的为8例（＞104 μmol·L-1），谷丙转氨酶值升高的为21例（＞40 U·L-1），具体数值见表5。

表5　162例患者肝肾功能改变结果

3　讨论

3.1致病菌的分布

我院2012年共分离出菌株6278株，革兰阴性菌5016株，占总菌数的79.90%，革兰阳性菌1262株，占总菌数的20.10%。革兰氏阳性菌以金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌为主；1262株主要阳性球菌菌株中，万古霉素耐药率为1.04%，万古霉素属于糖肽类药物，对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大的抗菌作用，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线药物[1]。

3.2血药浓度监测

万古霉素治疗范围窄，个体差异大，影响因素多，因此监测其血药浓度，评价血药浓度与临床效应的关系，分析其影响因素，根据患者临床情况实施个体化用药，在充分发挥万古霉素疗效的同时，将不良反应的发生率和严重程度降到最低。

3.2.1监测人群根据万古霉素临床应用中国专家共识[2]，常规作TDM适应症患者为：（1）目前推荐应用大剂量万古霉素来维持其血药谷浓度在15～20 μg·mL-1，并且为长疗程的患者；（2）肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者；（3）合用其他耳、肾毒性药物的患者。

从以上数据可以看出，我院162例进行万古霉素TDM的患者，大于60岁占50.00%，来自ICU占62.35%。老年人及复杂性感染患者比例较高，是中国专家共识建议常规作TDM的患者。

从表3可以看出，万古霉素使用患者较多的临床科室是血液内科（49%），其患者肾功能不全及合并用药较多，但血液内科患者基本未进行TDM，对于该现象，临床药师应加强与临床医生的沟通，使临床医生认识监测的重要性和必要性。

3.2.2浓度范围目前，万古霉素治疗窗还存在很多争议。我院现采用Geraci标准万古霉素谷浓度范围5～10 μg·mL-1[3-4]，峰浓度范围20～40 μg·mL-1[4]，根据中国专家共识和美国MRSA指南首次监测血药浓度时，宜同时进行峰、谷浓度监测，之后如需连续监测，可仅测谷浓度。

从表4可以看出，谷浓度在5～10 μg·mL-1监测范围内的患者比例逐步增加。若按中国专家共识万古霉素血药谷浓度应控制在10～20 μg·mL-1，我院使用万古霉素在此范围内的比例也逐步增加，谷浓度大于20 μg·mL-1的比例逐渐下降。根据万古霉素说明书：最低血药浓度持续超过30 μg·mL-1以上，可出现肾、听力损害等副作用。因此，万古霉素谷浓度监测对不良反应防止很有必要。

经统计发现，临床使用万古霉素的过程中，我院临床根据谷浓度结果及时调整剂量还存在问题，这一问题提示，临床药师在以后工作中注意及时了解患者监测结果，提醒临床医生是否需要调整剂量。

3.2.3监测规范根据中国专家共识和美国MRSA指南，推荐以下操作：采血时间应在第4剂或第5剂给药前30 min采血。

从我院监测数据来看，正确采血时间，临床医生还存在问题，例如，最低谷浓度0.24 μg·mL-1的这位患者监测时间为第二剂用药前，以至于出现如此低的结果是采血太早。合理、规范的万古霉素TDM可以降低患者肾毒性发生的风险，帮助患者尽快达到治疗浓度；不合理的TDM不能够为临床判断提供有效的帮助，从而延误患者的治疗。对于规范监测时间，临床药师还需加大宣传，为临床医生正确使用万古霉素发挥作用。

3.3病原学结果

162例患者病原学检查送检率为100%，药敏结果与用药相符的为35.18%（57/162），但是从患者临床症状来看，大多患者来自ICU，呼吸科的患者也不乏重症肺部感染，有些患者在使用其他抗菌药物治疗后效果不佳或有进行性加重时，才考虑阳性菌感染，经验性给予万古霉素治疗，这种治疗模式还须在临床实践中不断提高。

3.4肝肾功能异常

从表5可以看出，有4.94%（8/162）的患者在使用万古霉素以后，出现血肌酐升高，12.96%（21/162）的患者出现ALT升高，停药并经对症处理后部分病例肝肾功能恢复正常。

从以上数据可以看出，患者肝肾功能异常比例较高，由于患者大多为重症感染患者，往往伴有较多并发症，合用大量其他药物，且老龄患者比例较高，一般都伴有慢性基础疾病，存在合并多种用药的情况，肝肾功能异常者略多可能与此有关。老年人群随着年龄的增长，肾小球滤过率降低，出现肾功能不同程度减退，药物清除减慢，而肾毒性的发生与万古霉素过高的谷浓度有关，与峰浓度没有相关性[5-6]，更多的临床资料有待进一步积累。

综上所述，万古霉素是革兰阳性（G+）菌感染有效的抗菌药，合理应用万古霉素是遏制金黄色葡萄球菌耐药的重要措施。我院万古霉素在某些复杂性感染患者比例较高的病区TDM监测力度不足，临床药师应首先加大宣传力度，提高临床医生对监测重要性的认识；其次，临床药师应加强与临床医生沟通，正确进行TDM。由于万古霉素抗菌谱窄，个体差异大，肾毒性明显，对于TDM适应症患者用药期间进行TDM及肾功能监测是非常必要的。

参考文献

[1] 石秀锦，蔡郁，魏国义，等.64例老年患者万古霉素血药浓度监测结果分析[J].中国药物应用与监测，2012，3（9）：129-32，135.

[2] 翁心华，黄仲义，张秀珍，等.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）[J].中国新药与临床杂志，2011，8（30）：561-73.

[3] Geraci J.Vancomycin[J].Mayo Clin Proc,1977,52(10): 631-4.

[4] Marsot A,Boulamery A,Bruguerolle B,et al.Vancomycin:a review of population pharmacokinetic analyses[J].Clin Pharmacokinet,2012,51(1):1-13.

[5] Rybak M,Lomaestro B,Rotschafer JC,et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients:a consensus review of the American Society of Health-SystemPharmacists,the Infectious Diseases Society of America,and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].AmJ Health Syst Pharm,2009,66(1):82-8.

[6] 季闽春，沈晓英，杨耀芳.万古霉素的药代动力学研究进展[J].中国临床药理学杂志，2008，24（6）：529-32.

中图分类号R969.1

文献标志码A

文章编号1673-7806（2014）05-442-04

作者简介周玲（1963-），女，学士学位、副主任药师，研究方向：医院药学E-mail:clsx5430@126.com

*通讯作者包健安（1962-），男，学士学位、主任药师E-mail:13962167858@126.com

收稿日期2014-05-09修回日期2014-06-03

Analysis of Gram-positive Bacteria Resistance and Blood Concentration Monitoring Result of Vancomycin in Our Hospital

ZHOU Ling,GAO Jie,BAO Jian-an*
Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Suzhou University,Suzhou 215006

ABSTRACTObjective：To understand the distribution of infection pathogenic bacteria,the main Grampositive bacteria resistance and therapeutic drug concentration monitoring(TDM)of vancomycin in our hospital,in order to provide the basis for clinical rational use of vancomycin.Methods：The data of infection pathogenic bacteria detected in 2012 were retrospectively summarized,and 162 medical records of inpatients with TDMof vancomycin between January 2012 and June 2013 were extracted,then the clinical data were statistically analyzed.Results：The rate of the Gram-positive bacteria in the top 10 bacteria was accounted for more than 20%,and the rate of Gram-positive bacteria with vancomycin resistance was 1.04%.Conclusion：Vancomycin is still the effective antibiotic against gram-positive bacteria.The strength of vancomycin TDMis insufficient in some ward of our hospital,therefore,we should step up publicity and raise the clinician awareness of the specimen checking,and then develop clinical individualized dosage regimen of vancomycin with reference to TDMand clinical manifestation,thus further improve the effect of drug treatment and reduce the occurrence of drug adverse reactions.

KEY WORDSDistribution of infection pathogenic bacteria;Blood concentration of vancomycin;Analysis