PB方案在宫颈癌介入化疗中的应用

张金敏，王翔宇，王蓁

（1 青岛大学医学院附属医院妇科，山东 青岛 266003； 2 高唐县人民医院妇产科）

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病有逐年增多和年轻化的趋势，治疗多采用手术、放疗及化疗相结合的综合疗法。自20世纪80年代开始，新辅助化疗（NACT）逐渐应用于局部中晚期宫颈癌的治疗，以达到缩小病灶、提高手术成功率和改善生存期的目的。子宫动脉介入化疗栓塞术在宫颈癌治疗中的应用已较为广泛，疗效肯定，化疗方案也有多种。本研究采用顺铂＋博莱霉素（PB）方案治疗宫颈癌病人64例，取得了较好的效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2003—2008年，我院住院的临床分期为ⅠB～ⅡB期（FIGO2009）的宫颈病人癌122例，年龄22～67岁，中位年龄40.5岁。病人病灶直径均＞2cm。以PB方案介入化疗者64例为观察组，组织类型为鳞癌58例，腺癌、腺鳞癌6例；直接手术者58例为对照组，组织类型为鳞癌52例，腺癌、腺鳞癌6例。两组病人年龄、病灶大小、临床分期等方面比较差异均无显著性（P＞0.05）。病人均为初治者，重要器官功能正常，白细胞和血小板计数在正常范围。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组采用顺铂70mg／m2＋博莱霉素30mg一次性介入治疗，无静脉用药及术前辅助用药。1个疗程化疗后14d病人行宫颈癌根治术（广泛子宫切除术＋盆腔淋巴结清扫术）。对照组行直接手术治疗。

1.2.2 疗效评估 观察组介入术后10～12d进行近期疗效的评价。近期疗效判断标准：完全缓解（CR），肉眼观瘤体完全消失；部分缓解（PR），瘤体缩小≥50%；病情稳定（SD），肿瘤缩小＜50%；病情进展（PD），肿瘤无缩小或有新的病灶出现。CR和PD为有效，SD和PD为无效。比较两组病人的术中肿瘤病灶特征、手术时间、术中出血量以及术后病理检查结果，包括盆腔淋巴结转移、宫旁浸润、淋巴血管区域浸润及阴道切缘受累等情况。远期疗效评价：以2、5年为标准定期随访病人肿瘤有无复发、转移及病人生存情况等，以此评价远期疗效。

2 结 果

2.1 PB方案介入术后近期疗效观察

对观察组病人分别于介入术后10～12d进行妇科检查，其中56例病人触诊阴道及后穹隆不同程度变软。阴道镜下宫颈局部肿瘤边缘较治疗前清楚，有不同程度缩小，部分完全消失，其中CR者20例，PR者36例，SD者6例，PD者2例，治疗有效率为87.5%。

2.2 两组术中及术后病理情况

观察组术中可见肿瘤体积有不同程度的缩小，肿瘤呈显著的凝固性坏死，易于剥离、切除，盆腔淋巴结可见部分坏死、边界清楚，大部分病人子宫动脉质硬，血管内见充满管腔的栓子，断端出血少，宫旁组织质地较前变软。观察组术中出血量为（453.1±131.9）mL，手术时间为（2.92±0.3）h，而对照组则分别为（542.8±75.6）mL和（3.28±0.55）h，两组病人术中出血量和手术时间比较差异均有显著意义（t＝9.099、9.102、P＜0.05）。观察组盆腔淋巴结转移率、阴道切缘受累率及宫旁、脉管浸润率等较对照组明显降低，差异有显著意义（χ2＝5.163～7.904，P＜0.05）。见表1。

表1 两组术后病理学检查结果比较（例（χ／%））

2.3 两组术后远期疗效比较

两组病人2年期生存率比较差异无显著意义（P＞0.05）；观察组5年生存率明显高于对照组，差异有显著意义（χ2＝4.585，P＜0.05），观察组2、5年肿瘤复发率明显低于对照组，差异亦有统计学意义（χ2＝5.037、7.246，P＜0.05）。见表2。

表2 两组远期疗效比较（例（χ／%））

3 讨 论

3.1 介入化疗在宫颈癌治疗中的意义

在妇科恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率居首位，放射治疗或宫颈癌根治性手术用于治疗早期宫颈癌病人虽然取得了一定的效果，并且随着放疗设备的改进，手术技术的不断提高，宫颈癌病人的预后也在不断提高，但是，近40年来并未从根本上提高对宫颈癌病人的治疗效果，其5年生存率依然约40%［1］。1982年，FERI第一次提出了NACT的概念，是指对宫颈癌病人先予以化疗，根据情况，可以为2～3个疗程，在放疗或手术前进行，根治性手术或根治性治疗随后进行，NACT属于辅助性化疗的范畴。多数抗癌药在一定范围内对细胞的杀伤作用呈浓度依赖性，即局部浓度增加1倍，杀灭癌细胞数量增加10倍［2］。子宫动脉灌注化疗使肿瘤局部在一定时间内获得较高的药物浓度，可更有效地杀灭肿瘤细胞，而全身其他脏器和组织药物浓度甚低，大大减轻了化疗药物的全身性毒副作用。子宫动脉栓塞则中止了肿瘤血供，肿瘤坏死更广泛彻底。另一方面，将介入的血管栓塞后切断了肿瘤组织的供养动脉，从而使得肿瘤细胞很容易因低氧缺血而坏死，更易缩小肿瘤的体积。我们选择宫颈癌手术切除时间于介入后2周，符合肿瘤细胞坏死凋亡的病理学周期［3］。

3.2 PB方案的效果

本研究结果显示，在应用PB方案介入化疗的64例病人中，有20例病人达到了CR，病灶完全消失，36例病人病灶缩小达50%以上，该疗法有效率达87.5%，提高了手术切除率。本研究结果还显示，PB方案介入化疗后有效减少了淋巴结的转移，减少了2、5年复发率，延长了病人的无瘤生存期，改善了病人的生活质量，明显提高了5年期的生存率。

3.3 PB方案的作用机制

博莱霉素为大分子的糖肽，通过细胞膜上特殊的受体进入细胞，博莱霉素的二噻唑环嵌入DNA的G－C碱基对之间，同时末端三肽氨基酸的正电荷和DNA磷酸基作用，使其解链。然后和铁离子与氧结合发生反应，从而产生一些活性氧自由基，比如超氧阴离子和羟基自由基等［4］。这些自由基会直接损伤DNA，产生双链片断，引发凋亡通路的开启。有研究显示，将BLM使用电穿孔的方式导入到细胞中，若进入细胞的仅有千个分子时，细胞就会在G2／M期被阻断，出现好像因电离辐射引起的有丝分裂性细胞死亡，细胞也随之出现新的形态特征：多核化和细胞膨大［5］。博莱霉素就是作用于G2／M期的关键点，阻止癌细胞的分裂增殖，从而发挥抗癌作用。顺铂属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，主要作用部位为DNA的嘌呤和嘧啶碱基，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上的结构，有较强的广谱抗癌作用。顺铂与博莱霉素联用效果明显，本研究的有效率为87.5%，与国内陈莉婷等［6］研究结果一致。

3.4 博莱霉素的副作用

博莱霉素是一种临床上常用的抗癌药物，用药后广泛分布于全身各组织。博莱霉素主要的副作用是肺毒性，病理表现为引起肺泡炎并很快进展为肺间质纤维化。1974年，ADEMSON等［7］建立了鼠的肺间质纤维化动物模型，开创了反复将博莱霉素向腹腔注射的方法。1982年，THRALL等［8］通过一次性将博莱霉素向大鼠气管内灌注的方法而制成的肺间质纤维化模型，和人类的病变非常相似。张伟等［9］用气管插管快速灌注法成功复制大鼠肺间质纤维化模型，博莱霉素的最低用量为1mg／kg，证实1mg／kg体质量组模型死亡率较低。PB方案中博莱霉素用量为30mg，按体质量计算约为0.6mg／kg，且为局部用药和一次性用药，经过近10年的临床观察，未出现肺纤维化的病例，因此，我们有理由认为PB方案中博莱霉素的用量是比较安全的。其次，应用博莱霉素后易引起发热，本研究中有34.4%的病人术后出现发热，但最高体温不超过38.5℃，经对症处理后很快缓解，未引起病人的明显不适及其他不良反应。

综上所述，本研究应用的PB介入化疗方案，毒副作用小，且费用适宜，是值得推广的一种新的方案。但是，如果PB方案应用于宫颈癌的静脉化疗，是否能有同样的效果，还有待进一步研究。

［1］宋水勤.宫颈癌新辅助化疗现状［J］.实用医学临床杂志，2005，2（2）：22－23.

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［3］刘萍，陈春林，曾北蓝，等.宫颈癌术前动脉化疗的组织病理学动态变化及临床结局［J］.中国实用妇科与产科杂志，2006，22：109－111.

［4］BUETTNER G R，OBERLEY L W.The production of hydroxyl radicals by bleomycin and iron［J］.FEBS Lett，1979，97（1）：47.

［5］王燕，王真，何琪杨.博来霉素族抗生素作用机制的研究进展［J］.国外医药：抗生素分册，2009，30（1）：5－6.

［6］陈莉婷，陈春林，刘萍.介入化疗前后宫颈癌组织局部肿瘤细胞Th1／Th2类因子表达变化的研究［J］.现代妇产科进展，2008，17（7）：522－524.

［7］ADAMSON I Y，BOWDEN D H.The pathogenesis of bleomycin－induced pulmonary fibrosis in mice［J］.Am J Pathol，1974，77（2）：185－197.

［8］THALL R S，BARTON R W，DAMATO D A，et al.Differential cellular analysis of bronchial veolar lavage fluid obtained at various stages during the development of bleomycin induced pulmonary fibrosis in the rat［J］.Am Rev Respir Dis，1982，126（3）：488－492.

［9］张伟，鲁香凤，张晓梅，等.气管插管快速灌注博莱霉素复制大鼠肺间质纤维化模型［J］.中西医结合学报，2008，1（1）：60－67.