死亡受体通路的作用机制

何卫红

摘 要：细胞凋亡（apoptosis），同时也称程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）。是指细胞在发育和形态形成过程中，出现的异于细胞坏死的一种正常的生理性死亡过程[1]。现阶段认为细胞凋亡至少有三条细胞凋亡通路参与，主要包括死亡受体通路凋亡、线粒体通路凋亡和内质网通路凋亡。死亡受体通路是三条通路中到目前为止研究的比较成熟的一条信号传导途径。

关键字：死亡受体通路；TNFR；TRAIL；Fas/FasL

中图分类号：C610 文献标识码：A 文章编号：1674-3520（2014）-01-0207-01

近期研究发现，细胞的凋亡与坏死取决于细胞内凋亡信号通路和抗凋亡信号通路之间的平衡。在病理条件下，这种平衡一旦被打破，最终导致细胞凋亡。细胞凋亡是主动的、一种信号诱导的过程，可通过许多因素诱导，物理、化学和生物等各种致病因素[2]。到目前为止认为细胞凋亡的发生主要有三条通路的参与，即死亡受体诱导的凋亡、线粒体通透性改变引起的凋亡通路和内质网通路。死亡受体诱导的细胞凋亡是三条通路中到目前为止研究的比较成熟的一条信号传导途径。

死亡受体（death receptor， DR）通路是比较成熟的信号传导途径，目前至少有5种死亡受体被发现，分别为肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis facter receptor I，TNFR1）（又被稱为DR1、CD120a、p55、p60），凋亡相关因子（factor associated suicide，Fas）（又称R2、APO-1、CD95），死亡受体3（death receptor-3，DR3）（又称APO-3、LARD、TRA MP、WSL1），肿瘤坏死因子相关凋亡配体受体-1（TNF related apoptosis induced ligand-receptor1，TRAIL-R1）（又称DR4、APO-2），肿瘤坏死因子相关凋亡配体受体-2（TNF related apoptosis induced ligand-receptor2，TRAIL-R2）（又称DR5、KILLER、TRICK2）[3]。前三种受体相应的配体分别为肿瘤坏死因子（tumor necrosis facter，TNF）、凋亡相关因子配体（Fas ligand，FasL）（CD95L）、APO-3L，后两种均为APO-2L（TRAIL）。

死亡受体通路主要通过三条途径调节细胞凋亡：TNFR途径、TRAIL途径、Fas/FasL途径[4]。

（1）TNFR途径。TNF通过TNFR-I和TNFR-II介导其生物学活性，TNFR受体不具有酶解活性，但可招集其它死亡分子转导信号。当与肿瘤坏死因子相结合，TNFR-I三聚体化，接着集合一个衔接蛋白TRADD（TNFR asociated death domain），然后TRADD再集合其它几个衔接分子FADD，肿瘤坏死因子受体相关因子2（TNFR.associated factor-2，TRAF-2）和受体相关蛋白（Receptor interactive protein，RIP）。RIP可以激活NF-κB；FADD激活caspases，caspases发生级联反应，从而激活死亡受体通路；TRAF-2和RIP可激活NF-κB诱导激酶（NF-κB-inducing kinase，NIK），NIK可激活IKB激酶（IKB kinase，IKK），IKK可使IKB磷酸化，导致NF-κB的激活，从而发挥作用引起凋亡。NF-κB转位至细胞核，可使一系列基因表达，主要激活一些抗凋亡基因如c-IAP1，c-IAP2，cFLIP，TRAFI，TRAF2等的转录等的转录[2]，从而通过调节抑制caspase-8的活性等途径来发挥抗细胞凋亡作用[5]。

（2）TRAIL途径。肿瘤坏死因子凋亡相关配体（TNF related apoptosis induced ligand，TRAIL）又称凋亡素-2配体（Apo-2L），属于TNF家族成员，目前公认的TRAIL受体有至少有5种：TRAIL-R1（DR4）、TRAIL-R2（DR5）、TRAIL-R3（LIT，DcR1）、 FRAIL-R4（TRUNDD，DcR2）、可溶性的护骨素OPG[6]。DR4和DR5的配体能够使细胞发生凋亡，TRAIL只有黏附于DR4或DR5上后才能使受体发生三聚化，并且形成死亡诱导信号复合物（DISC）。caspase-8可被DISC激活。接着可由两条凋亡信号途径发挥作用，使细胞凋亡，其一是caspase-8直接激活caspase-3、6、7，经外源性途径诱导凋亡。然而Fas受体在Ⅱ型T淋巴细胞中caspase-8通过激活Bid与线粒体连接，激活内源途径诱导凋亡。

（3）Fas/FasL途径。Fas/FasL诱导的细胞凋亡是由于细胞表面的Fas受体与FasL三聚体结合，再与DD相结合从而诱导细胞发生凋亡，DD能与信号适配体Fas相关因子1（Fas-Associated Factor-I，FAF-1）、FADD、死亡区域相关蛋白（Death-Domain Associated protein，Daxx）、Fas相关酪氨酸磷酸酶-1（FAP-1）、FADD 样白细胞介素1- 转化酶相关区域FLASH（FADD-like interleukin-1 β-converting enzyme（FLICE）-associated huge）、RIP相互反应。其中FADD携带一个死亡效应区DED，通过一系列的反应可以集合到没被激活的procaspase-8蛋白的DED，形成DISC。Procaspase-8被激活分解成有活性的caspase-8（DISC中的procaspase-8发生自我剪切从而裂解为有活性的物质，再释放出他的活性亚单位，这样就可以直接激活其下游的凋亡相关效应因子caspase-3，6和7），FADD同时还可以激活caspase-10。有活性的caspase-8和caspase-l0片段可以继续激活其下游的caspase级联反应，从而使细胞发生凋亡。Caspase-8激活caspase-3有两种途径：其一，caspase- 8剪切BH3结构域凋亡诱导蛋白Bid（Bcl-2 inhibitory BH3-domain-containing protein），使它的-COOH端转位到线粒体，触发线粒体促凋亡因子细胞色素C （Cytochrome-C，Cyt C）和SMAC（Second mitochondria-derived Activator of Caspases）的释放，从而激活caspase-9，接着有活性的 caspase-9再激活 caspase-3，从而使细胞发生凋亡。其二，caspase-8还可以直接激活caspase-3。两种途径均通过内源性抑制剂FLIP调节caspase-8的活性水平，FLIP能与 caspase-8竞争性结合FADD，从而抑制caspase-8的活化[7]。

虽然细胞凋亡的作用机制相当复杂，但细胞凋亡的研究已成为一个热门话题，他对于免疫系统疾病、癌症以及组织分化等问题有着举足轻重的意义。与此同时细胞凋亡作用机制的研究有利于对恶性疾病，如肿瘤、艾滋病这些重大危害性疾病起到预防和治疗的作用。也能为许多疾病的治疗研制出新的药物。对于养鸡业，球虫病一直是危害较严重且带来巨大经济损失的疾病之一。郑明学，徐欢成等人[8]证明，阻断线粒体凋亡通路可有效的抑制E.tenella虫体发育对宿主细胞的凋亡诱导作。周变华等人也证明E.tenella也可引起细胞凋亡[9]。通過以上作用机制可为球虫病的防治与治疗提供理论依据。

参考文献：

[1]张秋菊.刘斌.基于细胞凋亡机制的黄芪抗肿瘤作用研究进展[J].中国老年学杂志.2013，33（11）：2729-2731.

[2]赵美玲.季宇彬，毕明刚.细胞凋亡的死亡受体途径[J].黑龙江医药，2013，2（26）：196-199.

[3]季宇彬，宋辉，邹翔.死亡受体介导细胞凋亡信号传导途径的研究[C].2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师周.

[4]王力俭，田可川，吴伟伟，等.细胞凋亡信号传导通路的研究进展[J].中国畜牧兽医，2011，10（38）：132-134.

[5]王瑞霞，王平章，王欣.caspase-10研究进展[J].医学分子生物学杂志，2006，3（1）：40-43.

[6]焦俊霞，高维娟.细胞凋亡的信号转导机制研究进展[J].中国老年学杂志，2010，30（6）：853-856.

[7]：Tamas Sessler， Sandra Healy， Afshin Samali，etl.Structural determinants of DISC function：New insights into death receptor-mediated apoptosis signalling[J]，2（140）：186-199.

[8]徐欢成，郑明学，古少鹏，等.钙信号转导对细胞凋亡的影响[J].动物医学进展，2013，34（1）：112—115.

[9]Bianhua Zhou，Hongwei Wang，Feiqun Wang， et al. Effects of diclazuril on apoptosis and mitochondrial transmembrane potential in second-generation merozoites of Eimeria tenella[J]，Veterinary Parasitology， 2010（168）：217-222.