前降钙素在脓毒症早期诊断、病情评价以及指导抗生素应用中的作用

韩辉 吴大玮 陈晓梅 丁士芳

【摘要】目的 进一步探讨前降钙素（PCT）等指标在脓毒症早期诊断、病情评估以及预后判断中的价值；探索前降钙素在指导抗生素应用中的意义。方法 以山东大学齐鲁医院ICU2009年8月至2010年1月收治病例87例为研究对象，收治24小时内观察血前降钙素、C-反应蛋白（CRP）、外周血白细胞计数、APACHEⅡ评分、SOFA评分其它常规检测指标，并连续隔日复查。根据感染严重程度、转入ICU之前3天抗生素敏感情况、转入后前5天抗生素敏感情况、转入后前5天前降钙素浓度分别区组比较。比较前降钙素等各项指标在早期诊断、感染严重程度评价、预后评估、推测抗生素是否敏感上的差异。脓毒症诊断依据为2001年SCCM华盛顿脓毒症命名会议标准。结果 1、转入ICU 24小时内，前降钙素脓毒症组等均显著高于非脓毒症组（P<0.05），并随感染严重程度加重而升高。以脓毒症为状态变量，前降钙素ROC曲线下面积高于其他统计指标。2、转入ICU之前3天抗生素不敏感组脓毒症患者比例高于抗生素敏感组。前降钙素、C-反应蛋白、心率、外周血白细胞计数等7项指标抗生素不敏感组高于抗生素敏感组和非感染组（P<0.05），其中前降钙素、血浆乳酸、APACHEⅡ、SOFA4项指标抗生素敏感组高于非感染组（P<0.05）。3、转入ICU后第5天治疗敏感组前降钙素与无感染组无明显差别（P>0.05），治疗不敏感组前降钙素显著高于治疗敏感组和无感染组（P<0.05）。4、转入ICU后第5天前降钙素>0.5ng/ml组死亡率高于前降钙素<0.5ng/ml组（P<0.05），前降钙素>2ng/ml患者死亡率显著高于前降钙素0.5-2ng/ml患者（P<0.05）。结论 前降钙素能够较好的用于指导脓毒症早期诊断及病情严重程度评价。前降钙素有助于推测转入之前3天抗生素治疗是否合理。监测前降钙素变化可用于指导抗生素应用。前降钙素浓度下降提示抗生素治疗有效，感染逐渐得到控制；反之，持续不降或升高常提示抗生素不敏感或预后不佳。

【关键词】前降钙素；C-反应蛋白；脓毒症；抗生素

脓毒症是ICU病人首要死亡危险因素。目前脓毒症诊断仍缺乏金标准，临床缺乏快速有效的诊断方法。体温、心率、呼吸频率及外周血白细胞计数的改变缺乏特异性，而病原学检查虽然有较好的特异性，但常远滞后于病情变化，不能指导早期治疗。临床需要具有较高敏感性及特异性的指标，既能早期诊断脓毒症，又能反映抗生素药敏情况。前降钙素是降钙素的前体，生理状态下主要产生于甲状腺，甲状腺外前降钙素合成处于被抑制状态，当机体出现感染时，前降钙素合成被激活，全身多种器官组织均可大量产生前降钙素，脓毒症患者血中PCT含量明显增加，可达到1000倍。小鼠注射内毒素后4小时前降钙素开始升高，6-8小时达峰，24小时内均处于高水平。有全身表现的细菌、真菌、寄生虫感染患者前降钙素明显升高，而病毒感染及非感染性炎症患者前降钙素水平无明显变化。为进一步研究前降钙素在脓毒症早期诊断和病情评估中的价值，探索其在预后判断以及指导抗生素应用中的意义，进行了该项研究。

1 材料与方法

1.1 一般资料

以2009年8月至2010年1月半年时间内，收治ICU患者87例为研究对象，其中男性63例，女性24例。转入后28天内死亡33例。平均年龄（岁）=58.069、标准差=19.235、最小值=10.000、最大值=90.000。转入第一诊断：感染因素27例，非感染因素60例（疾病谱见表2）。转入时存在感染63例、不存在感染24例。机械通气61例，无机械通气26例。收治24小时内病原学特点（表1）：鲍曼不动杆菌24例，铜绿假单胞菌12例，大肠埃希菌9例，肺炎克雷伯杆菌8例居前4位，且耐药率较高。耐药率高：对1种或1种以上碳青霉烯类药物耐药，鲍曼不动杆菌21例，铜绿假单胞菌9例；大肠埃希菌ESBLs（+）7例，肺炎克雷伯杆菌ESBLs（+）5例，金黄色葡萄球菌2例均为MRSA。混合感染常见：存在两种及两种以上病原菌感染病例16例；革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌混合感染病例7例；存在真菌感染病例5例。

1.2 对象分组

A、根据2001年国际脓毒症定义会议脓毒症诊断标准，将研究对象分为：

（a1）、非脓毒症组（NS）：临床不考虑感染且辅助检查不提示感染，或存在感染但达不到脓毒症诊断标准。

（a1.1）、非感染组（NI）：病史、症状、体征以及辅助检查均不提示感染，病原学检查阴性患者。

（a1.2）、局部感染组（LI）：病原学检查证实存在感染，但尚达不到脓毒症诊断标准。

（a2）、脓毒症组（S）：符合脓毒症诊断标准感染参数中的至少两项和炎症反应参数中的至少一项指标。

（a2.1）、一般脓毒症组（GS）：符合脓毒症诊断标准感染参数中的至少两项和炎症反应参数中的至少一项指标，无器官功能障碍指标中的任何一项。

（a2.2）、严重脓毒症组（SS）：符合一般脓毒症诊断标准，出现器官功能障碍指标中任何一项指标；

（a2.3）、多器官功能障礙综合征组（MODS）：符合一般脓毒症诊断标准，出现器官功能障碍指标中任何至少两项指标。

B.根据转入之前3天所应用抗生素是否敏感分组。

（b1）、非感染组（NI）：病史、症状、体征以及辅助检查均不提示感染，病原学检查阴性患者。

（b2）、抗生素敏感组（AS）：病史、症状、体征或辅助检查提示感染的患者，转入前或转入后首日病原学检查提示存在感染，对照病原药敏检测，转入前敏感抗生素治疗3天或3天以上。

（b3）、抗生素不敏感组（ANS）：病史、症状、体征或辅助检查提示感染的患者，转入前或转入后首日病原学检查提示存在感染，对照病原药敏检测，转入前抗生素不敏感或敏感抗生素应用不足3天。

C、根据转入后前五天感染和抗生素治疗情况分组：

（c1）无感染组：转入后前5天病史、症状、体征以及辅助检查均不提示感染，病原学检查阴性患者。

（c2）治疗敏感组：转入时存在感染的患者，药敏检测提示病原对转入后所使用抗生素敏感。

（c3）治疗不敏感组：转入时存在感染的患者，药敏检测提示病原对转入后所使用抗生素不敏感。

排除指标：ICU住院时间不足5天。

D、根据转入后第1天、第5天前降钙素水平分组。排除指标：1、ICU住院时间不足5天。2、入院时不存在感染。

（d1）、第一组（G1）：第1天阴性（<0.5ng/ml）、第5天阴性（<0.5ng/ml）；

（d2）、第二组（G2）：第1天阳性（≥0.5ng/ml）、第5天阴性（<0.5ng/ml）；

（d3）、第三组（G3）：第1天阴性（<0.5ng/ml）、第5天阳性（≥0.5ng/ml）；

（d4）、第四组（G4）：第1天阳性（≥0.5ng/ml）、第5天阳性（≥0.5ng/ml）；

（d5）、第五组（G5）：第四组中第5天前降钙素水平达到≥2ng/ml患者。

1.3 数据采集

统计患者一般信息。患者转入ICU第一转入诊断是否为感染原因，是否存在感染。追问病史，记录转入ICU之前3天抗生素应用情况。患者收治ICU 24小时内，常规观察急慢性生理状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、序贯器官衰竭估计（SOFA）、血前降钙素、C-反应蛋白以及其他常规检查，如：血常规、肝功能、肾功能、血生化、血气分析加血浆乳酸测定等，并进行病原学、影像学检查。连续隔日重复观察上述指标。记录患者28天后转归。半定量法测定血清前降钙素，分为：0-0.5ng/ml、0.5-2ng/ml、2-10ng/ml、>10ng/ml，依次赋值为0.3 ng/ml 1.25 ng/ml 6 ng/ml 14 ng/ml。（以上实验室指标测定均在齐鲁医院检验科进行）

1.4 统计学方法

各比较组符合正态分布的数据以均数士标准差（x士s）表示，两组均数比较采用t检验；各比较组中存在非正态分布的数据以中位数（25百分位数，75百分位数）及均数士标准差（x士s）表示，采用非参数检验的独立样本检验；计数资料组间采用卡方检验。所有统计学分析均采用SPSS 17.0软件。以P<0.05 为差异有统计学意义。诊断性能评价采用受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic， ROC）分析。

2 结果

2.1 根据感染严重程度分组比较

脓毒症组体温、心率、前降钙素、C-反应蛋白、外周血白细胞计数、血浆乳酸、APACHEⅡ、SOFA、28天死亡数均显著高于非脓毒症组（P<0.05）。诊断脓毒症，前降钙素ROC曲线下面积大于SOFA 、APACHEII、血浆乳酸、外周血白细胞计数、心率、C-反应蛋白、NEU%、体温。

各组间心率、前降钙素、血浆乳酸、SOFA、死亡率随感染严重程度加重而升高。C-反应蛋白严重脓毒症组高于一般脓毒症组（P<0.05），但是MODS组与一般脓毒症组无显著差异（P>0.05）。体温严重脓毒症组、MODS组與非脓毒症组无明显差别（P>0.05）。外周血白细胞计数、APACHEⅡ在脓毒症3组间无显著差别（P>0.05）。见表3、表4。

2.2 根据转入之前3天所应用抗生素是否敏感分组比较

抗生素不敏感组脓毒症患者比例高于抗生素敏感组。心率、外周血白细胞计数、血浆乳酸、APACHEⅡ、SOFA、前降钙素、C-反应蛋白7项指标抗生素不敏感组高于抗生素敏感组和非感染组（P<0.05），其中血浆乳酸、APACHEⅡ、SOFA、前降钙素4项指标抗生素敏感组高于非感染组（P<0.05）。抗生素不敏感组、抗生素敏感组死亡率均高于非感染组。体温抗生素不敏感组高于非感染组（P<0.05），抗生素敏感组与非感染组无显著差别（P>0.05）。

2.3 根据转入后前五天感染和抗生素治疗情况分组比较

无感染组各项指标均显著低于治疗敏感组和治疗不敏感组（P<0.05）。经治疗后，第5天治疗敏感组前降钙素、SOFA与无感染组无明显差别（P>0.05），治疗不敏感组前降钙素、SOFA仍与无感染组有显著差别（P<0.05）。治疗后，治疗敏感组前降钙素、C-反应蛋白下降明显，显著低于治疗不敏感组（P<0.05）。

2.4 根据转入后第1天、第5天前降钙素水平分组比较

第5天前降钙素>0.5ng/ml组（即G3+4）死亡率高于第5天前降钙素<0.5ng/ml组（即G1+2）（P<0.05）。第1天、第5天前降钙素均>0.5ng/ml患者中，第5天前降钙素0.5-2ng/ml患者16例，28天内死亡10例，第5天前降钙素>2ng/ml患者11例，28天内死亡10例，第5天前降钙素>2ng/ml患者死亡率显著高于第5天前降钙素0.5-2ng/ml患者（P<0.05），见表7。分析第5天各项指标与28天内死亡事件的相关性，SOFA、血浆乳酸、APACHEⅡ、前降钙素4项指标ROC曲线下面积相对较大，SOFA0.891、血浆乳酸0.829、APACHEⅡ0.814、前降钙素0.813。见表8。

3 讨论

本项研究发现，前降钙素能够较好的用于指导脓毒症早期诊断及病情严重程度评价。前降钙素有助于推测转入之前3天抗生素治疗是否合理。监测前降钙素变化可用于指导抗生素应用。

PCT在脓毒症诊断和严重程度评估方面明显优于CRP。除感染因素外，CRP存在较多升高因素，多种应激，如创伤、重症急性胰腺炎等均可引起CRP的升高。在不排除或合并上述应激时，CRP不能反映患者是否发生了脓毒症。在出现器官功能障碍以前，脓毒症患者CRP就可以达到较高水平，但并不会因为疾病程度的加重进一步明显升高，甚至可能下降至接近正常人水平。本项研究中发现，严重脓毒症组患者CRP高于一般脓毒症组，但MODS组CRP与一般脓毒症组无显著差别。CRP不会随着器官功能障碍的加重而上升，不能反映器官功能障碍的严重程度。而PCT在非脓毒症患者中并无明显升高，只有感染发展到出现全身性表现的阶段，PCT才会升高，其浓度与疾病严重程度呈正相关。本项研究发现，PCT诊断脓毒症ROC曲线下面积0.884，是很有效地脓毒症标志物。一般脓毒症、严重脓毒症、MODS患者PCT水平依次升高，能够体现患者是否发生器官功能不全及其严重程度。所以在病情评价方面有着更广泛的应用。

前降钙素对感染，尤其是严重感染的诊断意义明显大于外周血白细胞计数、C-反应蛋白等许多生理学指标。本研究发现，体温并不是一项好的鉴别指标，一般脓毒症组患者体温高于非脓毒症组患者，但是严重脓毒症组和MODS组患者体温无非脓毒症组患者无显著差别。外周血白细胞计数、APACHEⅡ脓毒症组高于非脓毒症组，但在一般脓毒症组、严重脓毒症组、MODS组三组间无显著差别，此2项指标在脓毒症严重程度评价中意义有限。血浆乳酸浓度在一般脓毒症组、严重脓毒症组、MODS组三组间依次升高，这与器官功能障碍严重程度相一致。

动态观察脓毒症患者PCT还能用于监测病情变化。Castelli GP等统计脓毒症患者前8天的PCT、CRP、SOFA和脓毒症评分，发现经过治疗PCT水平迅速下降，且较其他三项显著，3-4天即转为阴性。本研究中，轉入第5天治疗敏感组前降钙素与无感染组无明显差别，这与Castelli GP结论一致。本研究还发现，转入ICU前敏感抗生素应用达到3天的患者PCT低于不足3天的患者。脓毒症患者，若PCT较低，常提示之前3天抗生素应用敏感，反之常提示之前3天抗生素不敏感。

一些学者发现，前降钙素指导下的抗生素应用可以缩短抗生素应用时间。实验组由前降钙素指导抗生素应用，对照组经验性抗生素治疗，实验组抗生素应用时间较对照组缩短4天，ICU住院时间缩短2天，而死亡率及感染复发率两组无显著差别。前降钙素指导下的抗生素应用，有效减少了抗生素的滥用，初诊患者抗生素应用可减少30-80%，在院病人抗生素应用可减少25-65%，减少药物副作用以及抗生素耐药成为可能。

经治疗后，转入后第5天治疗敏感组前降钙素、SOFA与无感染组无明显差别，治疗不敏感组前降钙素、SOFA仍与无感染组有显著差别。并且，治疗敏感组前降钙素、C-反应蛋白下降明显，显著低于治疗不敏感组。转入后第5天前降钙素>0.5ng/ml患者28天内死亡率高于第5天前降钙素<0.5ng/ml患者。第1天、第5天前降钙素均>0.5ng/ml患者中，第5天前降钙素>2ng/ml患者28天内死亡率显著高于第5天前降钙素0.5-2ng/ml患者。以28天内死亡为状态变量，分析转入后第5天各项指标，SOFA、血浆乳酸、APACHEⅡ、前降钙素4项指标ROC曲线下面积相对较大，分别为：0.891、0.829、0.814、0.813。因此，治疗过程中PCT下降提示抗生素治疗有效，感染逐渐得到控制；反之，持续不降或升高常提示抗生素不敏感或预后不佳。

近些年，不断有新的脓毒症标志物被发现，一项老年重度脓毒症的研究，收治ICU第1天、第3天血浆脑钠肽水平与28 d死亡率的ROC曲线分析示曲线下面积分别为0.735和0.836。临床上，前降钙素如能与脑钠肽等标志物联合使用，进一步提高对脓毒症诊断及预后评价的敏感性和特异性，将会对脓毒症早期诊断、抢先治疗、控制严重脓毒症的死亡率有更大帮助。

本研究中，根据转入ICU第1诊断发现，最多见的是术后恢复及术后并发症患者（18例）、呼吸系统感染并呼吸衰竭患者（13例），出现呼吸衰竭的脑血管意外患者（11例）、神经系统外伤患者（9例），均是院内感染好发人群。ICU患者感染以细菌感染为主，其中革兰氏阴性杆菌比重最大，混合感染常见，并且耐药形势极为严峻。既要及时判断病情，尽早覆盖所有病原菌，又要减少抗生素应用，减少抗生素耐药的发生，这是摆在每一个ICU医生面前最严峻的命题之一。

早期诊断仍然是脓毒症诊治的薄弱环节。虽然PCT有较好的敏感性和特异性，但还远不能作为脓毒症诊断的金标准。临床需要更多项指标的联合，综合考虑，提高敏感性、特异性。脓毒症早期诊断、抢先治疗、控制严重脓毒症患者死亡率依旧任重而道远。

4 结论

前降钙素能够较好的用于指导脓毒症早期诊断及病情严重程度评价。前降钙素有助于推测转入之前3天抗生素治疗是否合理。监测前降钙素变化可用于指导抗生素应用。前降钙素浓度下降提示抗生素治疗有效，感染逐渐得到控制；反之，持续不降或升高常提示抗生素不敏感或预后不佳。

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