HPV与长链非编码RNA关系的研究新进展

韦康来 罗飞飞 何融泉 陈罡

【摘 要】人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌等疾病的发病密切相关。研究证实，HPV的致病作用可能与长链非编码RnA（lncRnA）存在一定的联系。本文对HPV与lncRnAs的研究新进展做一综述。

【关键词】人乳头瘤病毒；长链非编码RnA；宫颈癌

人乳头瘤病毒（HPV）属乳多空病毒科。目前已经确认的亚型有100余种，其中至少有42种能够感染人类生殖道上皮细胞。HPV6、HPV11等型是低危型（Low risk，LR），与宫颈大部分良性病变有关；HPV16、HPV18等型为高危型（High risk，HR），与宫颈癌关系密切[ 1 ]。长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸的大分子非编码RNA，表达具有器官和组织特异性，分布于细胞核或细胞质中。lncRNAs一般由RNA聚合酶II转录，通常也经剪接过程，并具有帽子及polyA尾结构，但缺少开放阅读框，从而不编码蛋白质。研究证实，lncRNAs并非基因组的转录副产物，它们可在细胞内从表观遗传学、转录水平及转录后水平等3个层面调控基因表达，从而在许多生物学过程中发挥重要功能，包括X染色体沉默、基因组印记、染色质修饰、转录激活、转录干扰、蛋白质活性调控、核内运输等[2]。研究lncRNAs与HPV的关系进展可以充分地阐明HPV的致病机制，从而为有效地预防和治疗宫颈癌等HPV相关疾病提出新思路。

1 tERRA

人催化亚基端粒酶逆转录酶（Human telomerase reverse transcriptase，hTERT）是端粒酶的限速成分，仅在端粒酶阳性细胞中表达，并且85%以上肿瘤细胞通过上调hTERT从而活化端粒酶。HPV的E6蛋白可以通过促进hTERT的表达激活端粒酶，而一种名为TERRA的lncRNA能通过与hTERT相互作用改变其结构，从而抑制端粒酶活性，与HPV的E6蛋白相互作用[3]。

2 mALAt1

HR-HPV感染是宫颈癌及癌前病变的一个不可或缺的因素，众多研究表明，HPV的感染通过一系列的分子靶标实现。MALAT1（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1）在宫颈癌组织中表达升高[ 4 ]，抑制MALAT1的表达则可以抑制宫颈癌CaSki细胞系的增殖和转移。有学者推测HPV可能是诱发MALAT1在宫颈鳞状细胞癌表达的重要因素，Jiang等[5]检测了MALAT1在64例HPV阳性与阴性的宫颈鳞状细胞的表达，结果发现MALAT1在HPV阳性的正常宫颈鳞状细胞表达率约为30%（6/18），在HPV阳性的宫颈鳞癌病变细胞约为60%（14/22），在HPV阴性的正常宫颈鳞状细胞（n=24）不表达。HPV16 E6/E7基因参与MALAT1在宫颈癌细胞中表达上调的过程。在CaSki细胞中下调E6/E7可导致MALAT1的表达减少，提示MALAT1与HPV存在相互作用。

3 ANRIL

牙周感染可引起全身性疾病如心血管疾病，异位妊娠以及头颈部肿瘤。初步研究结果表明一种lncRNA ANRIL参与心血管疾病和牙周炎的发病过程。慢性牙周炎可促进口腔感染HPV以及对 HPV的持续感染，这也是头颈部鳞癌发生的危险因素。因此Han等[6]推测口腔HPV感染与ANRIL共同参与慢性牙周炎以及头颈部鳞癌的发生。

4 EBIC

E-钙粘蛋白（E-cadherin）基因是一种肿瘤抑制基因，在上皮来源的肿瘤的恶性进展中起着关键作用，并能抑制上皮间质转化。宫颈癌中HPV癌蛋白E6/E7常与出现E-cadherin表达降低有关。研究表明过表达的EZH2通过H3K27me3在E-cadherin基因的启动子上减少E-cadherin基因表达的水平。另外，通过下调lncRNA EBIC可能增加E-cadherin的表达水平，但是，降低EZH2的表达水平，lncRNA EBIC表达水平不变，也能促进E-cadherin的表达。故lncRNA EBIC可以通过与EZH2共同作用，抑制E-cadherin的表达，这表明lncRNA EBIC可能作为EZH2靶基因促进宫颈癌细胞侵袭转移。lncRNA EBIC可以抑制E-cadherin的表达，因此Sun等[7]推测宫颈癌中HPV E6/E7癌蛋白的表达与lncRNA EBIC可以抑制E-cadherin表达降低可能有关。

总之，研究lncRNAs与HPV的关系进展可以充分地阐明HPV的致病机制，从而为有效地预防和治疗HR HPV相关疾病提出新思路和参考依据。

参考文献

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