2型糖尿病胰岛素抵抗动物模型的选择与建立

胡燕等

【摘要】 本文就2型糖尿病胰岛素抵抗的动物模型进行研究，运用中医辨证与辨病相结合的特点，选择中医“证”动物模型与西医“病”动物模型相结合的模型，使2型糖尿病胰岛素抵抗动物模型证候化。

【关键词】 2型糖尿病；胰岛素抵抗；动物模型；选择；建立

文章编号：1004-7484（2014）-02-0647-02

胰岛素抵抗是2型糖尿病发生的核心问题，在发病中起关键作用[1]。因此，深入探讨该病及其并发症的病机和防治，建立较为理想的具有胰岛素抵抗特征的2型糖尿病动物模型，并将其用于糖尿病的中医药研究中，能够更有效、科学地评估中医药对糖尿病的治疗作用，是十分必要的。目前造模方法较多，但应该多因素、中西医结合方法造模，运用中医辨证与辨病相结合，将中医“证”动物模型与西医“病”动物模型结合，使2型糖尿病胰岛素抵抗动物模型证候化。

1 常用造模方法

本研究对象主要以鼠类模型最为广泛。造模方法主要有：

1.1 自发性2型糖尿病动物模型指实验动物未经任何有意识的人工处理，在自然的情况下发生糖尿病。已用于研究的自发性糖尿病动物约20种，可分为两类：一类为缺乏胰岛素，起病快、症状明显，并伴有酮症酸中毒；另一类为胰岛素抵抗性高血糖症，其特点是病程长，不合并酮症。后者为2型糖尿病模型，主要有NSY鼠、黑线仓鼠、肥胖的Zuker大鼠、GK大鼠、嗜沙肥鼠等。

1.2 喂养型模型 这类模型以正常鼠类（多为Wistar大鼠）为对象，通过催肥或特殊膳食喂养，使其发生肥胖，高脂血症及高胰岛素血症，从而出现胰岛素抵抗。常用的膳食类型有高脂饮食和高糖饮食。喂养时间一般为3-4周。多数学者认为这类模型较为可靠。稳定，而且价格比遗传型更为低廉，较适用于胰岛素抵抗的干预措施。

1.3 药物型模型 此类模型利用化学药物，如链脲佐菌素，四氧嘧啶，环丙庚哌静脉或腹腔注射，使β细胞很快受到损害。或利用一些对胰岛素有拮抗作用的激素，制备出胰岛素抵抗模型。药物型模型主要通过破坏胰岛细胞，STZ虽然为目前所常用，但单一的化学药物造模具有一定的局限性，如毒性大，易致动物死亡，并且实验缺乏中医特色。

1.4 中西医结合方法致2型糖尿病动物模型 STZ加高脂饮食诱发2型糖尿病模型以多次小剂量重复注射STZ仅导致胰岛轻微的病理改变，相当于诱发出糖尿病倾向。在此基础上加高脂饮食能较好地用于2型糖尿病模型的研究。由于辨证与辨病相结合是中医临床诊治的特点之一，建立2型糖尿病的病证结合模型显得尤为重要。用STZ结合喂养高热量饲料的方法，建立的实验性2型糖尿病大鼠模型，具有超重、糖耐量减退、血脂升高、血清胰岛素水平升高及胰岛素受体结合力降低的特点，类似2型糖尿病的临床特征。

2 胰岛素抵抗动物模型的选择与建立

胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理基础和显著特征，导致体内葡萄糖和脂质代谢的紊乱[2]，所以良好的2型糖尿病动物模型应具备这2方面的特性。

在研究中医药治疗糖尿病中，多以药物（链脲佐菌素或四氧嘧啶）损伤大鼠的β细胞而制作动物模型。这类模型，大量β细胞被破坏，表现出明显的多饮、多食、多尿、消瘦和高血糖，严格意义上说符合1型糖尿病的特征，与2型糖尿病的病理特征和临床特点不完全相符，而且造模动物的存活率低。近年来，国外研制出多种具有胰岛素抵抗自发性糖尿病动物，如ZDF大鼠、GK大鼠、OLETF大鼠等[3-4]。这类动物是2型糖尿病研究良好的模型，但其价格昂贵，饲养与繁殖条件相对严格。研究表明，高脂饲料喂养可以引起大鼠广泛的胰岛素抵抗，再加上小剂量多次注射链脲佐菌素造成胰岛β细胞轻度损伤，使多数动物产生糖耐量异常，再喂以高热量饲料引起动物肥胖，也可以制作出糖尿病的大鼠模型[5]。选择先以高脂饲料喂养，再加小剂量一次腹腔注射链脲佐菌素制作的大鼠模型，表现出肥胖、高血糖伴有高血脂、高胰岛素血症及胰岛素抵抗，与2型糖尿病的特征一致。

现代研究表明，中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗有较好的疗效，并发现其治疗作用是多途径、多环节的。多年来，在研究中医药治疗糖尿病中，多以药物（链脲佐菌素或四氧嘧啶）损伤大鼠的B细胞而制作动物模型。这类模型，大量B细胞被破坏，表现出明显的多饮、多食、多尿、消瘦和高血糖，严格意义上说更符合1型糖尿病的特征，与2型糖尿病的病理特征和临床特点不符，而且造模动物的存活率低。因此，建立较为理想的具有胰島素抵抗特征的2型糖尿病大鼠模型是亟待研究的课题。

对2型糖尿病胰岛素抵抗的认识不能停留在单因素造模基础上，而应多因素、中西医结合方法造模。因此，可望运用中医辨证与辨病相结合的特点。为了探讨其模型的成功率，实验可分阶段逐个因素累加进行，如实验过程中有动物死亡，则逐步找出致死原因，并分析实验成功或失败的因素，使实验方案不断得以改良。从而将中医“证”动物模型与西医“病”动物模型结合起来，使2型糖尿病胰岛素抵抗证候化，与中医临床辨证论治相一致，以便为广泛开展2型糖尿病胰岛素抵抗的研究提供良S好的动物模型。

参考文献

[1] 郝贤，吴茜，杨丰源.2型糖尿病胰岛素抵抗的实验与临床研究进展.中国初级卫生保健，2006，20（8）：60-61.

[2] De Fronzo RA，Bonadonna RC，Ferrannini E.pathogenesis of NIDDM.A balancedoverview.Diabetes Care，1992，15：318-368.

[3] 李晨钟.胰岛素抵抗的动物模型.国外医学·内分泌分册，1998，18（30）：144-147.

[4] Goto Y，Kakizaki The spontaneous-diabetesrat：a model of noninsulin dependent diabetes mellitus.proc Japan Acad，1981，381-384.

[5] 蔡文就，熊曼琪，朱章志，等.实验性NIDDM大鼠模型及其胰岛素抵抗的初步研究.广州中医药大学学报，1997，14（2）：87-91.