SPARC在恶性血液病中的研究进展

刘杰 李艳

【摘要】SPARC（secreted protein， acidic and rich in cysteine），是一种富含半胱氨酸（Cys）的小分子糖蛋白。定位于人类5号染色体的q31.4-q32，全长25.9kb。具有多种生物学功能，参与并影响多个下游信号通路，导致细胞生理深刻地变化。在恶性血液病中，SPARC mRNA及蛋白的表达量发生显著变化，可能参与疾病的发生发展。本文主要阐述SPARC在恶性血液病中的研究进展。

【关键词】SPARC；MDS；AML；CML；MM

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2014）04-0007-02

SPARC（secreted protein， acidic and rich in cysteine），又称作骨连接蛋白（osteon ecfin）、基底膜40蛋白（BM40），是一种富含半胱氨酸（Cys）的小分子糖蛋白。最早是由 Termine[1]等人于1981 年鉴定出的一种骨主要的非胶原成分。目前已经证明其在胰腺癌、卵巢癌和结直肠癌中扮演抑制肿瘤细胞恶性生物学行为的作用；而在黑色素瘤、胶质瘤、前列腺癌和乳腺癌中则展现促进作用[2]。本文主要阐述SPARC在恶性血液病中的研究进展。

1.SPARC简介

1.1 SPARC的基因组构

SPARC基因定位于人类5号染色体的q31.4-q32，全长25.9kb，前面第一个非编码外显子后接一个10.6kb的内含子，后面是包括整个3端非翻译区域的10个外显子。这个基因组成在脊椎动物中高度保守。从外显子1至内含子1300bp的 CpG岛为SPARC启动子，在许多癌症中，DNMT3a与之结合，并使其甲基化。一些cAMP共有序列定位于启动子区域和第一个内含子（区域），已经证明：cAMP可以激活SPARC的表达。SPARC的mRNA非常稳定，半衰期超过24小时。然而，它可被绑定在高度保守的3端非翻译区的miR-29 microRNA诱导退化。

1.2 SPARC的蛋白质结构

SPARC 分为 3 个独立的模块结构。①氨基末端酸性钙离子结合区域（I）。高度酸性，能以较低的亲和力与 5-8 个 Ca 离子结合。具有稳定细胞外基质的作用。此区包含 SPARC 主要的免疫位点，可引起细胞形态改变和去粘附、抑制细胞游走并影响ECM 蛋白的表达。是 SPARC 的主要抗原决定簇。②与卵泡静止素同源的铜离子结合区域（II）。富含半胱氨酸，所有的半胱氨酸都通过二硫键相连。此区作用是抑制内皮细胞周期、抗细胞粘附、抑制内皮细胞增殖及血管生成。③细胞外钙离子结合区域（III）。包含两个 EF- 指样模序，可影响细胞外基质蛋白的表达，抑制内皮细胞增殖和迁徙，导致细胞形态改变、抗细胞粘附[3]。

1.3 SPARC主要的生物学功能

1.3.1 SPARC通过绑定和调节多个结构组件及减弱细胞外蛋白酶的活性，调节细胞外基质（ECM）的组装，组成及更新[4]。

1.3.2 SPARC调节生长因子信号。在细胞微环境中，参与调节多个可溶性因子的功能。在大量的动物模型中，SPARC抑制血管生成，阻断几种血管形成刺激因子的功能。

1.3.3 SPARC可与整合素、Stabilin-1和血细胞粘附分子（VCAM-1）[4]等细胞表面受体结合，发挥生物学功能。

1.3.4 SPARC通过介导ECM组织和装配的改变，调节细胞外信号，与细胞内因子的相互作用，影响多个下游信号通路，导致细胞生理深刻地变化。如：PI3K/AKT通路、MAPK通路、Wnt信号通路[4]等。

2.SPARC在血液病中的研究進展

2.1在造血干细胞中的作用

在骨髓微环境中，成骨细胞和内皮细胞高度表达SPARC，表明其可能通过固定造血细胞，定位造血细胞周围的生长因子，为造血干/祖细胞提供扩散或生存信号，而参与调节造血作用。SPARC可以绑定在B淋巴细胞前体细胞，B细胞在SPARC-/-鼠骨髓中减少，且免疫反应亦减弱。Zhen Luo等[5]研究表明：SPARC促进红系祖细胞的发展和血红蛋白的生成，但是不能影响中末期红细胞的分化及凋亡。

2.2在骨髓增生异常综合征（MDS）中的进展

Lehmann等报道：在5q综合征中，SPARC的表达显著下降，这些患者表现为造血不足；另外，SPARC-/-鼠的骨髓干细胞形成红细胞集落（BFU-E）的能力受损[6]。Andrea Pellagatti等[7]研究表明：上调和增加肿瘤抑制基因SPARC蛋白的表达是非常有意义的，因为它具有抗增殖，抗粘附，抗血管增生的作用，定位于5q31-q32，在MDS-5q-综合征中普遍缺失。实验表明：来那度胺抑制5q缺失的红系祖细胞生长；上调SPARC和激活素A可能成为来那度胺对MDS伴del（5）（q31）构成强有力的影响的基础。SPARC可能在5q-综合征发病机制中发挥作用。

2.3在急性髓系白血病（AML）中的进展

JF DiMartino[8]等在研究中表明：SPARC的RNA和蛋白水平在伴有MLL基因重排的急性髓系白血病中也低表达或无法检测到。除了在实体肿瘤模型符合其肿瘤抑制作用外，外源性SPARC蛋白通过抑制细胞从G1期进入S期选择性减低伴MLL基因重排细胞系的生长。在伴MLL基因重排细胞系中，无SPARC表达与密集的启动子甲基化有关。低或无SPARC表达是伴MLL基因重排急性髓系白血病细胞的共同特点，在这部分病人中，SPARC可能作为抑制因子而发挥作用。

2.4在慢性绥阳白血病（CML）中的进展

Cesarina Giallongo等[9]指出：SPARC在CML细胞中低表达，在其血浆中，分泌形式的SPARC也减少。一旦接受伊马替尼（IM）的治疗，外周血单核细胞中的SPARC mRNA和蛋白质就会增加，甚至达到比正常还要高的水平。在3个月时就已经明显增加，至少一直持续到观察的18个月。在总的分析细胞中，SPARC主要由单核细胞表达。然而，在IM治疗中，其他的细胞群，如正常的淋巴细胞和粒细胞分泌的SPARC亦升高。SPARC协同IM体外阻断CML细胞在G0/G1期。胞内的SPARC可以保护IM诱导细胞死亡的CML细胞，而其分泌形式对CML细胞有毒性作用。SPARC在体外对于BCR/ABL阳性细胞起到抗增殖作用，影响白血病细胞对治疗的敏感性；外源性SPARC的作用可能通过应用重组SPARC或其中一个衍生肽被用于治疗。这种方法受到异种肿瘤移植模式实验的支持。故SPARC不仅具有抗增殖的作用，它还可能有助于伊马替尼对白血病细胞发挥作用。

2.5在漿细胞疾病中的进展

在多发性骨髓瘤和浆细胞瘤中，SPARC基因是上调的[10]。体液SPARC在多发性骨髓瘤（MM）中的表达水平异常，在疾病的晚期时总体趋势是下降的。SPARC的表现规律似乎不是肿瘤负荷标记物，而是多发骨髓瘤的阳性表型。

综上所述，SPARC在恶性血液病，如AML、CML、MDS-5q-等部分亚型中发挥抗肿瘤作用，在其发病时表现为表达水平下降；而在浆细胞疾病中恰好相反，在其它亚型的功能表现及具体作用机制尚待进一步研究。

参考文献

[1]Brune K， Hong SM， Li A， Yachida S， Abe T， Griffith M， et al. Genetic and epigenetic alterations of familial pancreatic cancers[J]. Cancer Epidemiol Biomarker Prev， 2008，（17）： 3536-

3542

[2]Chlenski A， Guerrero LJ， Peddinti R， Spitz JA， Leonhardt PT， Yang Q， Tian Y， Salwen HR， Cohn SL： Anti-angiogenic SPARC peptides inhibit progression of neuroblastoma tumors. Mol Cancer 2010， 9：138.

[3]Nie J， Sage EH. SPARC inhibits adipogenesis by its enhancement of beta-catenin signaling[J]. J Biol Chem， 2009，284：1279-1290

[4]Alexandre Chlenski，Susan L. Cohn.Modulation of matrix remodeling by SPARC in neoplastic progression[J].Seminars in Cell & Developmental Biology，2010， 21：55–65

[5]Zhen Luo， Pan Luo，YanYu， Qian Zhao， Xiuhua Zhao， and Lamei Cheng.SPARC promotes the development of erythroid progenitors[J].Experimental Hematology 2012；40：828–836.

[6]Lehmann S， OKelly J， Raynaud S， Funk SE， Sage EH， Koeffler HP.Common deleted genes in the 5q- syndrome： thrombocytopenia and reduced erythroid colony formation in SPARC null mice. Leukemia.2007；21：1931–1936

[7]Pellagatti A， Jadersten M， Forsblom AM， Cattan H， Christensson B，Emanuelsson EK， Merup M， Nilsson L， Samuelsson J， Sander B，et al：Lenalidomide inhibits the malignant clone and up-regulates the SPARC gene mapping to the commonly deleted region in 5q- syndrome patients.Proc Natl Acad Sci USA2007，104（27）：11406–11411.

[8]JF DiMartino， NJ Lacayo， M Varadi，L Li， C Saraiya， Y Ravindranath，R Yu， BI Sikic， SC Raimondi and GV Dahl.Low or absent SPARC expression in acute myeloid leukemia with MLL rearrangements is associated with sensitivity to growth inhibition by exogenous SPARC protein.Leukemia （2006） 20， 426–432.

[9]Cesarina Giallongo， Piera La Cava，et al. SPARC expression in CML is associated to imatinib treatment and to inhibition of leukemia cell proliferation.BMC Cancer 2013，13：60

[10]Hedvat CV， Comenzo RL， Teruya-Feldstein J， Olshen AB， Ely SA， Osman K，Zhang Y， Kalakonda N， Nimer SD：Insights into extramedullary tumour cell growth revealed by expression profiling of human plasmacytomas and multiple myeloma.Br J Haematol 2003，122（5）：728–744