伏立康唑引起精神症状6例临床分析☆

陈美兰 童秀珍 李娟 郑冬 唐文辉

伏立康唑引起精神症状6例临床分析☆

陈美兰*童秀珍*李娟*郑冬*唐文辉△

目的探讨静脉使用伏立康唑（商品名为威凡）引起精神症状的表现及转归。方法250例血液系统疾病合并侵袭性真菌感染患者静脉使用伏立康唑，其中有6例出现精神症状，4例为急性白血病合并肺部真菌感染，2例为多发性骨髓瘤合并肺部真菌感染。对其临床资料、治疗及转归进行分析总结。结果伏立康唑引起精神症状的发生率为2.4%，6例患者使用伏立康唑1～3 d后出现精神症状，6例均有幻视，5例有自言自语，3例有被害妄想，2例行为异常，停用伏立康唑后2～3 d精神症状好转，无复发。结论精神症状是伏立康唑少见的不良反应，及早发现，处理及时，预后较佳。

伏立康唑 精神症状 临床表现

血液系统疾病患者常免疫功能低下，易合并侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）。伏立康唑是一种广谱三唑类抗真菌药物，具有疗效突出、不良反应少等优点，主要用于治疗免疫功能低下致严重侵袭性真菌感染[1]。多数患者对该药物耐受性良好，最常见的不良反应为肝功能受损、皮疹、视觉障碍等[2]，而引起精神症状的报道较少见。本文报道6例由伏立康唑引起精神症状的病例，有助于临床早期识别，及时停药，避免不必要的长期抗精神病药物治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象对2011年1月至2013年12月在中山大学附属第一医院住院，首次静脉使用伏立康唑（商品名：威凡，规格：200 mg/瓶）治疗的250例血液病合并侵袭性真菌感染患者进行回顾性分析。共有6例患者使用伏立康唑出现精神症状，其中男性5例，女性1例；年龄42～71岁，平均（58.33±11.89）岁；3例为急性髓细胞白血病（acute monocytic leukemia，AML）患者，1例为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），2例为多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）；1例为初诊患者，5例为巩固化疗；既往均无精神疾病病史。6例患者入院时精神状态良好，行为正常。患者粒细胞缺乏时出现高热，胸部CT符合肺部真菌感染影像学改变，临床拟诊肺部真菌感染，予伏立康唑第1天1次/12 h，每次6mg/kg与0.9%氯化钠250 mL静脉滴注，第2天起1次/12 h，每次4mg/kg，每次滴注时间＞1 h。当患者出现精神症状时，进行全面体格检查，测电解质、血糖、肝肾功能，行头颅MRI检查，停用伏立康唑，改用其他抗真菌药物。

1.2 诊断标准参照《中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版》（Chinese Classification of Mental Disorders，CCMD-3）非成瘾物质所致精神障碍的诊断分类：有非成瘾物质进入体内的证据，并有理由推断精神障碍系该物质所致，由此引发心理或躯体症状，如中毒、智能障碍、精神病性症状、情感症状、神经症样症状、或人格改变等精神障碍；排除精神活性物质所致精神障碍和器质性精神障碍[3]。

1.3 研究方法对6例出现精神症状患者的临床资料、治疗及转归等进行分析总结。

2 结果

2.1 伏立康唑致精神症状的发生率、出现时间、表现与转归250例血液病合并侵袭性真菌感染患者静脉使用伏立康唑，其中有6例出现精神症状，发生率为2.4%。6例患者使用伏立康唑1～3 d后出现精神症状，6例均有幻视，5例有自言自语，3例存在被害妄想，2例行为异常，6例均定向可，病理反射均未引出。患者电解质、肝肾功能、头颅MRI均未见异常改变。6例患者精神症状均于停用伏立康唑后2～3 d好转，其中3例患者未使用抗精神病药物，2例患者症状严重使用氟哌利多，1例患者使用奥氮平，治疗3 d症状好转后停药。3例患者改用伊曲康唑抗真菌治疗，另3例患者改用卡泊芬净，精神症状均无反复。患者临床表现及转归情况见表1。

2.2 伏立康唑其它不良反应2例患者有视物模糊，均无肝肾功能异常、无皮疹、无心律失常。

3 讨论

伏立康唑治疗血液系统疾病合并侵袭性真菌感染有效率高[4]，其作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，使细胞膜重要组成成分麦角甾醇的生物合成受阻，同时使羊毛甾醇累积，而发挥抗真菌作用。伏立康唑药物代谢主要是通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4代谢，且其排泄主要为肝脏代谢，仅有2%以药物原型经尿排出[2]。多数患者耐受性良好，其常见不良反应包括视觉障碍、肝功能异常、皮疹等，约30%患者出现视觉改变，如视觉增强、视力模糊、色觉改变或畏光等，视觉障碍不同于幻视，前者常为轻度、一过性，可自行恢复，罕有导致停药[2]。Koh等[5]分析113例使用伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌感染患者相关不良反应，出现视觉异常者占10.6%，肝损害占5.3%，皮疹3.5%，肾功能异常0.9%[5]。

精神症状是伏立康唑较少见的不良反应，Imhof等[6]报道6例患者出现幻视、焦虑、失眠症状，停药后3～4 d症状好转[6]。本文250例合并侵袭性真菌感染的血液病患者使用伏立康唑，其中有6例出现精神症状，排除继发因素，结合临床表现及停药后症状消失，考虑精神症状与伏立康唑相关，发生率为2.4%，与文献报道的发生率约2%相一致[2]。该6例患者表现为使用伏立康唑1～3 d后出现幻视、被害妄想、自言自语、行为异常或失眠，停药后2～3 d症状改善，无复发。本资料提示早期识别，及时停药，可避免不必要的长期使用抗精神病药物。

表1 伏立康唑引起精神症状的6例患者临床表现及转归

研究发现伏立康唑引起的精神行为异常与患者年龄、性别、合用质子泵抑制剂、CYP2C19基因型无关，与其血药浓度密切相关，超过5.83 mg/L易出现药物不良反应，需要调整剂量[7]。Imhof等[6]报道6例伏立康唑引起精神症状，其中4例患者伏立康唑浓度超过5.7～6.4 mg/mL。也有研究将血液系统疾病合并侵袭性真菌感染并使用伏立康唑治疗的110例患者随机分两组，一组根据药物浓度调整剂量，另一组不调整剂量，虽然两组总的不良反应无差别，但根据药物浓度调整剂量组因不良反应需停药的患者构成比（4%）明显低于不调整剂量组（17%），前者有效率81%，高于后者的57%[8]。伏立康唑可通过血—脑脊液屏障，过高的血药浓度直接提高脑脊液中药物浓度，这可能是引起精神症状的原因[6]，但伏立康唑是否直接或间接影响中枢神经系统兴奋性或抑制性神经递质的释放从而导致精神症状，还需进一步研究。

总之，对于使用伏立康唑出现精神行为异常的患者，应予以停药。若病情需要继续使用，有条件检测其血药浓度的情况下，可根据血药浓度调整剂量，以减少其不良反应。

[1] Maertens J,Marchetti O,Herbrecht R,et al.European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stemcell transp lant recipients：summary of the ECIL 3--2009 update[J].Bone MarrowTransplant,2011,46(5)：709-718.

[2] Zhang XZ,Huang XE,Xu YL,et al.Phase II study on voriconazole for treatment of Chinese patients with malignant hematological disorders and invasive aspergillosis[J].Asian Pac J Can cer Prev,2012,13(5)：2415-2418.

[3] 中华医学会精神科分会.CCMD-3中国精神障碍分类和诊断标准（第三版）[M].济南：山东科学技术出版社,2001： 9-168.

[4] 黄蓓晖,李娟,李滢,等.伏立康唑治疗非移植血液系统疾病合并侵袭性真菌感染的临床分析[J].中华医院感染学杂志,2012,22(15)：3353-3355.

[5] Koh H,Hino M,Ohta K,et al.Empirical voriconazole therapy for febrile neutropenic patients with hematological disorders：a prospective multicenter trial in Japan[J].J Infect Chemother, 2013,19(6)：1126-1134.

[6] Imhof A,Schaer DJ,Schanz U,et al.Neurological adverse events to voriconazole：evidence for therapeutic drug monitoring [J].Swiss Med Wkly,2006,136(45-46)：739-742.

[7] KimSH,YimDS,Choi SM,et al.Voriconazole-related severe adverse events：clinical application of therapeutic drug monitoring in Korean patients[J].Int J Infect Dis,2011,15(11)： e753-e758.

[8] Park WB,KimNH,KimKH,et al.The effect of therapeutic drug monitoring on safety and efficacy of voriconazole in invasive fungal infections：a randomized controlled trial[J].Clin Infect Dis,2012,55(8)：1080-1087.

R978.1

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2014-01-25）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.08.008

☆广东省科技计划基金（编号：2012B031800388）

*中山大学附属第一医院血液科（广州510080）△深圳市委托培养医生