静息态功能磁共振下抑郁症默认网络功能连接的研究☆

朱俊娟 彭代辉 李建奇 张敏 易正辉 江开达 方贻儒

静息态功能磁共振下抑郁症默认网络功能连接的研究☆

朱俊娟*彭代辉*李建奇△张敏※易正辉*江开达*方贻儒*

目的分析静息态下抑郁症患者默认网络（default mode netwoks，DMN）功能连接的变化，探讨默认网络在抑郁症发病机制中的作用及其与抑郁症临床特征的相关性。方法收集16例抑郁症患者和15名正常对照者完成静息态功能磁共振扫描，比较两组间默认网络内脑区的功能连接强度，采用汉密尔顿抑郁量表（Hamiliton depression rating scale，HAMD）评估患者抑郁症状，分析患者默认网络功能连接与其临床特征的相关性。结果相较于对照组，患者组后扣带回与右侧颞叶、右前额叶、右侧顶叶，左前额叶内侧皮质与右侧扣带回、右侧前额叶，右海马与右前额叶、右侧顶叶，以及左海马与左前额叶、左侧枕叶功能连接增强（P＜0.01）；前额叶内侧皮质与左前额叶，右海马与右侧颞叶、左侧边缘叶，左海马与右前额叶（额上回）、右旁中央小叶的功能连接强度下降（P＜0.01）。患者组左侧前额叶内侧皮质—左侧海马间的功能连接强度与HAMD总分（r=-0.569，P=0.021）及迟缓因子分（r=-0.498，P=0.050）呈负相关；左侧前额叶内侧皮质—右侧海马功能连接强度与HAMD总分呈负相关（r=-0.508，P=0.045）；两侧海马间的功能连接强度与HAMD认知障碍因子分呈负相关（r=-0.509，P=0.044）。结论静息状态下，未用药抑郁症患者默认网络功能连接存在异常改变，且部分功能连接强度变化与其临床症状存在相关性。

抑郁症 默认网络 功能连接 静息态功能 磁共振成像

尽管目前抑郁症神经病理学机制尚不明确，但越来越多的证据表明抑郁症并不是某个孤立脑区功能的异常，而是一种累及多脑区、多系统的精神障碍[1]。目前研究发现大脑在静息状态下存在许多重要的网络系统，如2001年Raichle等[2]提出的默认网络（default mode netwoks，DMN），该网络位于大脑中轴线上的皮层区，从前额叶内侧延伸至后脑，包括扣带回、前额叶内侧区、丘脑背侧区、楔叶及楔前叶、海马、部分颞叶等结构[3]。DMN的确切功能目前并不明确。研究发现DMN异常在抑郁症的发病中起重要作用，但各结果却不尽一致[4-5]。这类研究中关于DMN功能连接的结论单一，不是增高就是减低。而抑郁症是一种异质性较大的精神障碍，本研究假设抑郁症的核心本质会在DMN中反映出某种异常，且这种异常在不同的脑区表现并不一致。本文拟通过分析静息状态下抑郁症患者DMN功能连接，探讨其在抑郁症发病中的可能机制及其与抑郁症临床特征的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象为2010年10月至2011年10月间就诊于上海市精神卫生中心心境障碍专病门诊和心理咨询门诊的抑郁症患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）抑郁障碍诊断标准；②17项汉密尔顿抑郁量表（Hamiliton depression rating scale，HAMD17）评分＞17分；③至少4周内未服用精神科药物，最近1月未接受电休克治疗，且未使用影响脑内乙酰胆碱神经递质的药物；④年龄18～60周岁，性别不限，汉族；⑤有足够的视听水平以完成研究必需的检查。排除标准：①符合DSM-Ⅳ其他精神障碍诊断者；②有精神活性物质滥用史，或最近1月内有酒精过度使用史者；③有脑器质性疾病、颅脑外伤或其他严重躯体疾病者；④孕妇或哺乳期妇女；⑤严重自杀企图者。共收集抑郁症患者18例，其中2例患者因磁共振扫描时头动过大而剔除。入组患者16例，男7例，女9例；年龄18～57岁，平均（29.0±10.78）岁；总病程2～144月，平均（38.37±38.42）月，本次平均病程为（5.69±3.72）月；发病次数1～4次，中位数为1.5次；HAMD17总分为（24.13±7.27）分。

对照组为上海市精神卫生中心职工、研究生和上海交通大学医学院大学生。纳入标准：①年龄18～60周岁，性别不限，汉族；②身体健康，目前精神状况良好，既往无精神障碍史，HAMD17评分＜8分，不符合DSM-Ⅳ抑郁症或其他精神障碍诊断标准；③无精神活性物质依赖或滥用史；④两系三代中无抑郁症或其他精神疾病家族史；⑤最近1月未服用任何影响中枢神经系统的药物；⑥有足够的视听水平以完成研究必需的检查。排除标准：①有脑器质性疾病、颅脑外伤或其他严重躯体疾病者；②孕妇或哺乳期妇女；③严重自杀企图者。共收集15名对照，男6名，女9名；年龄19～55岁，平均（28.47±10.89）岁。

所有受试者体内无金属植入物，均为右利手，均签署知情同意书，自愿参加研究。两组年龄（t=0.137，P=0.892）、性别（χ2=0.045，P=0.833）、婚姻（χ2=0.744，P=0.388）和教育程度（χ2=0.883，P= 0.347）等均无统计学差异。本研究通过上海交通大学医学院附属精神卫生中心伦理委员会批准。

1.2 临床资料收集与评估由2名具有2年及以上精神科临床经验的研究生收集所有受试者社会人口学资料、既往史、精神疾病家族史，以及患者临床资料（发病年龄、病程、起病形式等），并采用HAMD17评定患者病情严重程度。

1.3 功能磁共振研究方法

1.3.1 三维结构扫描 所有受试者的MR I图像均由华东师范大学上海市功能磁共振成像重点实验室西门子3.0 T磁共振机（MAGNETOMTrio）扫描获得。信号接收采用鸟笼式头线圈，并在被试头部和线圈之间放置海绵垫以减少头部运动。采用矢状面三维磁化准备快速梯度回波成像进行三维头颅MRI扫描，扫描参数：脉冲重复时间（repetition time，TR）=1900 ms，回波时间（echo time，TE）= 3.42 ms，反转时间（inversion time，TI）=900 ms，层厚=1 mm，视野（field ofview，FOV）=240 mm×240 mm，矩阵（matrix）=256×256，层数=192层。扫描过程约5 min。头部扫描未发现异常结构者，进行静息态扫描。

1.3.2 静息态功能磁共振扫描 采用全脑血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）平面回波序列成像，扫描参数：TR=2000 ms，TE=30 ms，FOV=230 mm×230 mm，矩阵=64×64，连续扫描33层，层厚4 mm。共扫描33个层面，时间6 min 4 s。扫描过程受试者不需完成特定的认知任务，处于清醒的休息状态，即要求受试者闭眼，安静平卧，最大限度保持头部不动，尽量不做思维活动。

1.4 数据后处理

1.4.1 预处理 为消除扫描初期磁饱和影响，删除前10帧图像，余下图像进行预处理。采用SPM8软件（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）进行时间校正、头动校正、空间标准化、高斯平滑，利用DPARSF软件（http://www.restfmri.net/forum/DPARSF）去除头动参数、全脑平均信号、脑脊液、白质信号等协变量。为去除高频生理噪音和低频漂移，对预处理数据进行低频滤过，滤波带宽为0.01～0.08 Hz。

1.4.2 感兴趣区（region o finterest，ROI）的选择 根据解剖位置选取ROI。文献报道DMN中活动最强的脑区之一为后扣带回（posterior cingutate cortex，PCC），其次为前额叶内侧皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）和海马（hippocampus，Hippo）[2]，因此以PCC、mPFC、Hippo为ROI分析的种子点，其MNI坐标分别为PCC（-5，-49，40）[6]、mPFC（-1，47，-4）[6]、L-Hippo（-22，-22，-20）[7]及R-Hippo（28，-20，-8）[7]。以峰点为中心，选择半径为6 mm的球体作为该区域种子区。

1.4.3 静息态下功能连接的分析方法 使用种子相关分析法（seed-based correlation analysis）对功能连接进行分析。采用基于体素（voxel-wise）的方法，先定义ROI，再与全脑每个体素的时间序列进行Pearson相关分析，得到相关系数（r值）即为各ROI与全脑其他体素间的功能连接。最后经Fisher’s变换转化为Z值，以改善其正态性。

1.5 统计学方法使用REST软件（http://restfmri.net/forum/REST）进行比较，对经过功能连接处理的两组图像进行双样本t检验，经Alphasim多重比较校正，P＜0.01，体素簇（cluster size）＞20个体素的脑区视为有统计学差异的脑区。采用SPSS 17.0进行相关分析，将患者各ROI间的功能连接Z值与病程、HAMD17总分及各因子分等临床特征进行Pearson相关分析，检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 患者组与对照组DMN功能连接比较相较于对照组，患者组PCC与右侧颞叶（t=4.42，P＜0.01）、右前额叶（t=4.39，P＜0.01）、右侧顶叶（t=3.56，P＜0.01）的功能连接，左mPFC与右侧扣带回（t=4.12，P＜0.01）、右侧前额叶（t=3.35，P＜0.01）的功能连接，R-Hippo与右前额叶（t=4.06，P＜0.01）、右侧顶叶（t=4.03，P＜0.01）的功能连接，以及L-Hippo与左前额叶（t=4.80，P＜0.01）、左侧枕叶（t=4.08，P＜0.01）功能连接的增强具有统计学意义；mPFC与左前额叶（t=-3.67，P＜0.01），R-Hippo与右侧颞叶（t=-3.87，P＜0.01）、左侧边缘叶（t=-4.88，P＜0.01），L-Hippo与右前额叶（额上回）（t=-4.49，P＜0.01）、右旁中央小叶（t=-3.50，P＜0.01）的功能连接强度下降具有统计学意义。见表1与图1。

2.3 默认网络各ROI功能连接值与临床特征的相关性相关分析结果示，mPFC与L-Hippo间的功能连接强度与HAMD总分（r=-0.569，P=0.021）及迟缓因子分（r=-0.498，P=0.050）呈负相关；左前额叶内侧皮质—右侧海马功能连接强度与HAMD总分呈负相关（r=-0.508，P=0.045）；两侧海马间的功能连接强度与HAMD认知障碍因子分呈负相关（r=-0.509，P=0.044）；各ROI功能连接强度与病程及发病次数无统计学相关性（均P＞0.05）。详见表2。

3 讨论

关于心境障碍发病的共同神经通路学说，即Mayberg模型，认为抑郁症的发生是脑内背侧脑区或称之为“积极行为动机区域”（背侧前额叶皮质、运动前区、眶回、顶叶、颞叶皮质、背侧扣带回前部和后部、海马、下丘脑后部和丘脑以及下位的中脑、脑干等）与腹侧“应激区域”（膝下前扣带回、脑岛及边缘系统结构等）功能失衡的结果，表现为个体积极行为减少，倾向于表现出应激反应和抑郁症状[8]。DMN涵盖背侧与腹侧这一广泛的区域，这些区域在静息态时是否存在这样失衡的表现？本研究结果提示静息态下抑郁症患者DMN神经活性普遍紊乱，支持这一假说，尤其是前额叶、顶叶、眶回等与执行功能、注意、认知、运动、情绪调控相关的“积极行为动机区域”出现异常激活，这种“预激活”可导致抑郁症患者皮质（额叶、顶叶）—皮质下（扣带回、海马）情绪调控通路的异常。

Raichle等[2]和Vincent等[9]较早提出DMN是静息态网络中最重要的组成部分，研究发现DMN中的重要组分（后扣带回、腹侧前扣带回、mPFC）在基线状态下十分活跃，而在某种认知任务状态下这些脑区的活动明显减弱[2]。PCC与认知功能、长时工作记忆、视觉空间过程有关，可维持自我意识感，参与静息状态下自我指导的精神思维活动[10]，研究表明，在静息态时PCC处于高代谢活性状态[2]。本研究发现静息态时PCC与左前额叶内侧皮质、右侧颞叶、右侧顶叶等区域的功能连接增强，而以往的研究发现在任务态时PCC功能活性降低[11]，对这一矛盾的可能解释是静息态下PCC存在过度补偿机制，这种机制在抑郁发作时受损。有研究表明这对抑郁症状的长期演变有预测作用[12]。

表1 两组DMN功能连接有差异的脑区

图1 患者组与对照组DMN功能连接比较A、B、C、D分别表示PCC、mPFC、L-Hippo、R-Hippo 4个种子点。图中红色代表患者组功能连接增强，黄色表示两组功能连接相等，蓝色代表患者组功能连接下降

表2 抑郁症DMN各ROI功能连接值与临床特征的相关性

对抑郁症DMN功能连接的研究发现抑郁症患者DMN中膝下扣带回与丘脑间的功能连接强度与抑郁症状持续时间呈正相关[3]。但本研究结果与此不同，本研究发现抑郁症DMN中存在海马功能连接的失平衡，且海马功能连接强度与HAMD总分及其因子呈负相关。海马是编码情感性相关信息记忆的主要结构[13]，在情绪状态调节中具有非常复杂的作用，包括对威胁或潜在威胁性情境的应激反应，以及参与空间认知和情景性记忆[14]。同时，海马是背侧积极行为区域的一部分，参与对情绪成分的认知提取、执行及情绪状态的处理。因此海马神经联系的失平衡可能是情感处理过程偏倚的神经病理机制。有观点认为抑郁症静息态时DMN神经活动的异常增高会导致对刺激任务的反应性降低，这得到了研究的证实。Grimm等[15]对19例急性抑郁发作患者进行事件相关fMRI研究，观察在不同情绪任务态下抑郁症患者DMN中神经活性变化，发现抑郁症患者DMN中脑区内BOLD信号反应活性明显下降，且其活性降低与抑郁症严重程度及无助感有关。由于本研究中患者在病程分布、发病次数等方面都较集中，具有一定代表性。但样本量偏少，且未设置刺激任务，可能影响结果的稳定性，故静息状态下DMN神经活性的动态变化尚有待今后完善研究设计进一步验证。

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Default-mode network connectivity in depression：A resting-state fMRI study.

ZHU Junjuan,PENG Daihui, LI Jianqi,ZHANG Min,YI Zhenghui,JIANG Kaida,FANG Yiru.Shanghai Mental Health Center,School of Medicine, Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200030,China.Tel：021-34289888.

ObjectiveTo explore the role of default mode network(DMN)in the pathophysiology of depression and the correlations between the functional connectivity(FC)of DMN and the clinical characteristics of depression through the resting-state fMRI scan in depressed patients.MethodsSixteen medication-naïve patients with major depressive disorder and 15 healthy controls were recruited and underwent the resting-state MRI scan.Hamiliton depression rating scale(HAMD)was used to evaluate patients’symptom.The FC of DMN and its correlations with clinical features of patients were analyzed.ResultsCompared with healthy controls,the FC within DMN in depressed patients is disturbed. There were negative correlations between the left mPFC-left hippocampus FC and HAMD total scores(r=-0.569,P=0.021)and subscale scores for sluggishness(r=-0.498,P=0.050).The left mPFC-right hippocampus FC in patients was negatively correlated with HAMD scores(r=-0.508,P=0.045).There were negative correlations between FC in the hippocampus and HAMD subscale scores for cognitive impairment(r=-0.509,P=0.044).ConclusionsThe results suggest that there is abnormal FC within DMN in drug-naïve patients with depression during resting state and some abnormal alterations of FC may be correlated with the clinical characteristics in depression.

Depression Default mode network Resting state Functional magnetic resonance imaging

R749.4

A

2014-06-29）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.08.002

☆上海市科委医学（西医）引导类项目（编号：134119b0400）；上海市科学技术委员会“登山计划”（编号：06JC14061）；国家高技术研究发展计划（863计划）项目（编号：2006AA02Z430）；国家自然科学基金（编号：91232719）；“十二五”国家科技支撑项目（编号：2012BAIO1B04）；国家重点临床专科—上海市精神卫生中心（编号：卫生部医政司2011-873）

*上海交通大学医学院附属精神卫生中心心境障碍科（上海200030）

△华东师范大学物理系

※同济大学附属同济医院放射科