神经节苷脂预防奥沙利铂致末梢神经毒性30例临床研究

王南瑶，王 琼，费燕华，袁 明，吴 丹

（江苏省江阴市人民医院肿瘤科，江苏 无锡 214400）

奥沙利铂致末梢神经毒性是其最主要的剂量限制性毒性。随着奥沙利铂的广泛使用，这一毒副反应使更多患者困扰不安，严重影响了患者的生活质量[1]。神经节苷脂作为一种神经营养剂，已广泛用于脑血管疾病及外周神经损伤[2]。笔者观察了我院肿瘤科化学治疗(简称化疗)的结直肠癌患者，应用神经节苷脂预防奥沙利铂致末梢神经毒性的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年5月至2013年8月在我院肿瘤科化疗的结直肠癌患者85例，均经病理学检查确诊。其中男48例，女37例；年龄45～72岁，中位年龄58岁；均为首次化疗，包括术后辅助化疗57例，晚期姑息化疗28例；均无神经系统病变、无末梢感觉异常；生活质量评分(PS评分)0～2分；均无禁忌证。随机分为神经节苷脂组(A组)28例、钙镁合剂组(B组)30例、单纯化疗组(C组)27例。3组患者性别、年龄、PS评分等基本资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均应用改良FOLFOX6方案：奥沙利铂（江苏恒瑞医药公司，规格为每支 50 mg，批号为 11012011）85mg/m2静脉滴注3 h，亚叶酸钙 100 mg/m2静脉滴注 2 h，5 －氟尿嘧啶 400 mg/m2静脉注射后以1 600 mg/m2持续泵入 46 h，每2周 1次。化疗前均常规给予5－H3拮抗剂止吐治疗。A组在化疗当天加用神经节苷脂（齐鲁制药有限公司，规格为每支20 mg，批号为0090611EN）20 mg加入0.9%氯化钠为注射液100 mL中静脉滴注，每日1次，使用3 d；B组在化疗当天加钙镁合剂，即10%葡萄糖酸钙10 mL、25%硫酸镁4 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，每日1次，连用3 d；C组不加任何有神经保护作用的药物。化疗方案至少使用8周期。

1.3 疗效判定标准[3]

按照奥沙利铂感觉神经毒性标准，0级：没有感觉任何神经系统症状；Ⅰ级：感觉迟钝或者异常；Ⅱ级：在治疗期间感觉麻木或者异常；Ⅲ级:感觉异常、感觉麻木引起功能障碍。

1.4 统计学处理

采用 SPSS 16.0统计软件，组间比较用 χ2检验和秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性神经毒性发生情况

在输注奥沙利铂24 h内急性神经毒性出现，患者主要表现为手足的麻木或疼痛。A组、B组和C组急性神经毒性总发生率分别为 64.28% （18 例）、66.67% （20 例）、92.59% （25 例），差异有统计学意义（P＜0.05）。与C组比较，A组和B组急性神经毒性发生率均显著升高（P＜0.05），A组和B组间差异无统计学意义(P ＞ 0.05)。

2.2 慢性神经毒性发生情况

结果见表1。患者至少用药8周期。化疗4周期和8周期评价时3组之间差异有统计学意义（P＜0.05）。A组和B组Ⅰ～Ⅲ度神经毒性发生率均低于C组，而A组和B组比较则差异无统计学意义（P ＞0.05），详见表 1。

表1 3组患者化疗不同周期时神经毒性分度比较

3 讨论

奥沙利铂作为第3代铂类化疗药物，目前已广泛用于包括肠癌、胃癌等常见消化道肿瘤，具有不同于顺铂、卡铂等铂类药物的毒副反应。其骨髓抑制、消化道反应、肾毒性均较轻，而末梢神经病变是主要的剂量限制性毒性[4]。研究发现，引起奥沙利铂的神经毒性共有两种：急性神经毒性，是在给药后迅速发作的末梢神经感觉障碍或者异常，严重者还会出现急性咽喉感觉障碍而造成呼吸衰竭；慢性神经毒性，是在多周期蓄积性并且迟型的神经障碍，大多表现为手足感觉迟钝或异常，发生率高达90%以上，且发作时间较长，严重者甚至治疗结束后仍需用药。对于急性神经毒性，一般在用药后的6～8 d内即可消失，慢性毒性患者中75%也可恢复[5]。为避免严重的神经毒性，一般建议每次奥沙利铂剂量不超过200 mg/m2，累积剂量不超过800 mg/m2。奥沙利铂神经毒性发生机制尚不完全清楚。目前研究认为，急性神经毒性发病机制是由于长期的Na＋通道兴奋性增高导致细胞的应激性过高，而使神经细胞受损导致感觉神经元兴奋性增加[6]。目前，慢性神经毒性的机制还尚未研究清楚，有可能是奥沙利铂引起的细胞线粒体损伤影响神经信号传导所致[7]。

对于奥沙利铂神经毒性的预防方面，应加强对患者的宣教，避免接触冷刺激，忌冷饮；另外，控制用药剂量，利用奥沙利铂神经毒性的可恢复性，采用“打打－停停”的策略。在药物干预方面，钙镁合剂是近年常用的方案[8－9]。神经毒性利用钙和镁作为其螯合剂能减少对钠通道的作用。如果予奥沙利铂前先注射硫酸镁和葡萄糖酸钙不仅可延迟累积的神经毒性反应，且可降低神经毒性的发生率、降低毒性的严重程度[10]。但钙镁合剂虽然减轻了神经毒性，是否降低了化疗疗效仍有不同意见[11－12]。周礼鲲等[13]发表Meta分析，评价了钙镁合剂对奥沙利铂所致神经毒性的预防作用。

神经节苷脂是含唾液酸的一类鞘糖脂总称，对细胞系统的发育和再生有着重要的作用[14]。目前，神经节苷脂主要应用于血管性或外伤性中枢神经系统损伤和帕金森等疾病；神经细胞膜与外源性神经节苷脂能够促进神经再生，生长因子可显著增加[15]。由于神经节苷脂具有高效的神经保护和修复作用，临床主要用于治疗脑血管性或外伤性中枢神经系统损伤及帕金森病[17]；另外，用于糖尿病外周神经病变也有一定作用[18]。近年来也有报道，神经节苷脂用于预防和治疗化疗药物导致的周围神经毒性，也有一定的作用[19－21]。

本研究结果显示，神经节苷脂对奥沙利铂致末梢神经毒性有预防作用，与钙镁合剂作用相似，均优于对照组。该研究为预防化疗导致的末梢神经毒性提供了又一方法。由于本研究样本少，观察时间短，尚需要大样本研究和长期随访进一步验证疗效及其对抗肿瘤作用的影响。

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