枸橼酸西地那非速崩舌下片的制备及质量评价

吴亚利，毛士龙

（上海市徐汇区中心医院，上海 200031）

舌下片是一种特殊给药剂型，服药方便，将药片置于舌下，无需水送服，药物经黏膜吸收，直接进入血液循环，可有效避免首过效应，降低服用剂量，安全性好，起效快，可迅速达到治疗目的。枸橼酸西地那非是一种有效治疗客观和主观因素引起的阴茎勃起功能障碍症的药物。其普通片主要不良反应为头痛（16%）、潮红（10%），随着剂量的增加，不良事件与低剂量时相似，但发生率和严重程度有所增加，口服平均绝对生物利用率为41%（25% ～63%）［1］，由常规片剂制备工艺制备，存在溶散时间长、溶出速率低、吸收较差、易发生肝肠首过效应而降低生物利用度等缺陷，导致口服剂量增加而增加不良反应。本研究中利用升华剂制备多孔速崩舌下片，结合普通片口服平均绝对生物利用度，制备枸橼酸西地那非速崩舌下片，并对其体外崩解时间、润湿时间、溶出度等制剂质量进行了初步评价，为进一步的生物学评价提供基础。

1 仪器与试药

TDP－1型单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；ZRS－8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；CJY－300B型片剂脆碎度测试仪（上海黄海药检仪器厂）；UV－4802H型双光束扫描性紫外－可见分光光度计（尤尼柯上海仪器有限公司）；ESJ210－4型电子天平（上海精誉仪器设备有限公司）。枸橼酸西地那非（SC，湖北康宝泰化工有限公司，批号为20120601，纯度为99.2%）；交联聚维酮（PVPP－XL10，美国国际特品公司，批号为03300105771）；甘露醇（法国罗盖特公司，批号为 857004L）；聚维酮（PVP－K30，美国国际特品公司，批号为03300102423）；微粉硅胶（安吉东来药用辅料有限责任公司，批号为20120351）；薄荷香精（芬美意香料有限公司，批号为KU4E9392）；阿斯巴甜（江苏省常州市牛塘化工厂，批号为T032270）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司，批号为20120733）；薄荷醇（西安悦来医药科技有限公司，批号为20110343），樟脑、碳酸氢铵、麝香草酚均为AR试剂，来源于国药集团化学试剂有限公司。

2 方法与结果

2.1 评价方法的建立

2.1.1 含量分析

采用高效液相色谱法测定。色谱条件：色谱柱为DiamonsilC18柱（250mm ×4.6mm，5μm，迪马科技公司），流动相为 0.05mol／L磷酸三乙胺（取三乙胺7mL，用水稀释至1 000mL，用磷酸调节pH 至 3.0）－甲醇 －乙腈（58∶25∶17），检测波长为 290 nm，流速为1.0mL／min，柱温为25℃。取枸橼酸西地那非原料约70mg，置250mL容量瓶中，加甲酸－过氧化氢（1∶2）混合溶液1mL，加流动相溶解并稀释至刻度，取20μL注入高效液相色谱仪，西地那非峰与降解产物峰的分离度应大于2.5，理论板数按西地那非峰计算不低于5。取枸。另取枸橼酸西地那非原料，精密称定，加流动相溶解并稀释制成含西地那非质量浓度为10.2，15.3，20.4，25.5，30.6μg／mL 的溶液，进样 20 μL。以峰面积（A）对质量浓度（C）进行线性回归，得回归方程A＝27345.86C－329.11，r＝0.9999。结果枸橼酸西地那非线性范围为10.2～30.6μg／mL，样品空白回收率为99.32%，RSD为0.23%。取样品1片，加乙腈 － 水（9 ∶1）5mL，振摇使溶解，以 6000 r／min 的速率离心 10min，取上清液适量，用流动相稀释成每1mL中约含西地那非20μg的溶液，作为供试品溶液，取样测定。

2.1.2 体外崩解时间测定

参照2010年版《中国药典（二部）》附录中分散片崩解时间的测定方法，参考标准［2］对舌下片的体外崩解时间测定方法作了适当修改。取两端开口玻璃管，一端包封内径为710μm的筛网，30 s时拉下活塞，观察结果。具体操作方法为：将注射器活塞推至筛网处；注射器中加入37℃水2mL，将待测药片放入水中，同时开始计时；30 s时，往下拉活塞至注射器底部（从开始拉活塞到活塞拉到注射器底部的时间不超过1 s）；观察筛网以上的残留物，6片应全部崩解并通过筛网，如有1片以上未通过筛网，则另取6片复试，如仍有1片以上未通过筛网，即判定为不符合规定。

2.1.3 体外溶出度考察

参照枸橼酸西地那非片新药转正标准（WS1－（X－010）－2010Z）［2］，对本品溶出度的测定方法作了适当修改。以 0.01mol／L盐酸900mL为溶出介质，转速为50 r／min，依法操作，分别在2，4，6，8，10min 时，抽取样品 5mL，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并稀释，制成每1mL中约含西地那非30μg的溶液，作为对照品溶液。量取上述2种溶液，照2010年版《中国药典（二部）》附录ⅣA中紫外－可见分光光度法，在290 nm波长处测定吸光度，计算不同时间的溶出量，绘制溶出曲线。

2.1.4 含量均匀度

照2010年版《中国药典（二部）》附录ⅩE中方法，取本品10片，以含量测定项下测定的结果计算含量均匀度。

2.1.5 片剂硬度测试

取本品5片，采用CJY－300B型片剂脆碎度测试仪测试片剂硬度。

2.1.6 脆碎度

照2010年版《中国药典（二部）》附录ⅩG中方法，取本品适量，使其总重约为6.5 g，依法测定脆碎度。

2.1.7 润湿时间

参照文献［3－4］，取直径为10 cm的表面皿，加水10mL，小心在水面加盖5层纸巾，缓慢使纸巾润湿。在润湿的纸面上放本品1片，记录药片完全润湿的时间。取5片试验，测定平均润湿时间。

2.1.8 吸水比

参照文献［3－4］和润湿时间测定方法。取压片至湿润的纸巾上，测定药片在吸水前的片重（Wb）和吸水后的片重（Wa），计算吸水比R＝100×（Wa－Wb）／Wa。

2.1.9 颗粒性能评价

休止角：采用注入法通过漏斗测定物料休止角。终混颗粒通过漏斗漏出落于平面上形成圆锥体，锥底角即为休止角（θ）。通过测量圆锥体的高度（h）和圆锥体的半径（r），即 θ＝ tan－1（h／r）。

松密度（ρd）和紧密度（ρt）：以量筒法测定，将终混颗粒倒入量筒，测量终混颗粒重量（M）和体积（Vb），计算松密度 ρd＝M／Vb，将测定松密度的颗粒振摇落实，测量落实后颗粒体积（Vt），计算紧密度 ρt＝M／Vt即得。

可压性指数（I）［3－4］：该指数是测量颗粒可压性的方法，I＝（Vb－Vt）×100／Vb。

豪斯纳比率（Hr）［3－4］：该比率是计算颗粒流动性的参数，常规以Hr＝ ρt／ρd计，Hr＜1.25时，颗粒流动性好，Hr＞1.25时，颗粒流动性差。

2.2 制备工艺

以樟脑、薄荷脑、麝香草酚和碳酸氢铵为升华剂，以交联聚维酮为崩解剂，甘露醇为填充剂，阿斯巴甜和薄荷香精为矫味剂，将聚维酮K30以乙醇配制成10%的溶液作为黏合剂。微粉硅胶为助流剂，硬脂酸镁为润滑剂，照表1处方进行称量。将各物料粉碎过100目筛，将主药、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀，以10%的聚维酮K30乙醇溶液为黏合剂制软材，以30目筛挤压制粒，60℃干燥后，以24目筛整理，加入助流剂、升华剂混合均匀，加入润滑剂混合均匀，采用 Ф6mm浅圆弧冲压片，压好后，60℃干燥24 h即得。

表1 枸橼酸西地那非速崩舌下片组方

2.3 质量评价结果

2.3.1 压片颗粒性能测试

结果见表2。可见，所有处方的休止角均大于25°，松密度为0.45～0.57 g／mL，紧密度为 0.54～0.69 g／mL，可压性指数为13.85～19.64，豪斯纳比率为1.16～1.24，说明升华剂外加，各处方流动性和可压性均较好，满足压片要求。

表2 枸橼酸西地那非速崩舌下片颗粒性能评价结果

2.3.2 片剂检查

结果见表3，表4及图1。可见，各处方样品含量及含量均匀度均符合要求，脆碎度均小于1。采用升华剂樟脑、薄荷醇、麝香草酚和碳酸氢铵作为致孔剂，各处方样品崩解时间均低于1min，吸水比大于45%，润湿时间均小于1min，体外溶出度考察结果显示，4min内溶出量均大于80%，6min时基本溶出完全。未使用升华剂的样品（F2），崩解时间大于2min，润湿时间大于4min，4min内溶出量低于15%，10min内溶出仅54%。

表3 枸橼酸西地那非速崩舌下片评价结果

表4 枸橼酸西地那非速崩舌下片体外溶出度考察结果

图1 枸橼酸西地那非速崩舌下片体外溶出度

在进行处方考察时，考察了薄荷醇不同用量（5%，10%，15%，20%）对速崩舌下片的影响，随着升华剂的增加，崩解速度加快。使用量为5%时，崩解时间为（15±2）s，使用量增加至20%时，崩解时间为（6±1）s，同时润湿时间也随着薄荷醇用量增加而缩短，但脆碎度随着薄荷醇的用量增加而增加。溶出速率与薄荷醇用量相关，用量小时，制剂孔隙率小，溶出速率慢。薄荷醇用量为5%时，2min溶出量为57%，薄荷醇用量为20%时，2min溶出量为88%。

3 讨论

目前，舌下片的制备方法有冷冻干燥法、粉末直接压片法、喷雾干燥法等［5－6］。冷冻干燥法是将药物溶液或混悬液定量加至包装模具中，冷冻干燥。该方法具有溶出快、口感好等优点，但因制造成本高导致服药成本增加。粉末制剂压片法多采用超级崩解剂（如交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮等）和微晶纤维素、甘露醇等辅料混合压片，该工艺简单，但均大量使用不溶性物质，口感差，服药依从性低。喷雾干燥法制备的颗粒孔隙率大，压片后崩解速率快，少量崩解剂即可达到快速崩解效果。本研究中采用薄荷醇、樟脑等易升华或加热易分解的碳酸氢铵为致孔剂，制备成型的片剂在60℃下真空干燥除去致孔剂，药片孔隙率大大提高。该方法崩解剂使用量少，也可选择口感好的甘露醇为填充剂，制备的舌下片能迅速崩解溶出。

舌下片舌下服用时仅依靠唾液润湿药片，使药片崩解，在服药时不得饮水，舌下片要求在少量水环境下即可达到快速崩解溶出。参考文献，着重选择了润湿时间、崩解时间、吸水比、体外溶出度为指标进行处方工艺研究。研究结果提示，采用升华剂可以达到快速崩解、快速释药的目的。

本试验在考察制剂质量的同时，暂时未考察升华剂的残留量，从安全性考虑，优先选择薄荷醇为升华剂，因薄荷醇已在部分制剂中使用，如羚羊感冒口服液。微量残留的薄荷醇可改善口感。本试验设计基本达到要求，为舌下片的制备提供了一种新的制备方法，并为其进一步药理学试验提供基础。

参考文献：

［1］赵民生，曹秀虹.简介西地那非的药理作用和临床应用［J］.中国全科医学，2002，8（5）：563 －564.

［2］WS1－ （X －010）－2010Z，国家食品药品监督管理局新药转正标准［S］.

［3］ Kuchekar BS，Badhan AC，Mahajan HS.Mouth dissolving tablets：A novel drug delivery system［J］.Pharma Times，2003（35）：7 － 9.

［4］ Kaushik D，Dureja H，Saini TR.Mouth dissolving tablets：a review，indian drugs，2004，41（4）：187 －193.

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［6］ Priyank P，Sandip M，Urvish J，et al.Sublingual route for the systemic delivery of Ondansetron［J］.Int JDrug Dev Res，2011，4（3）：36 － 44.